4 alternatives aux auto-injecteurs Epi progressent et visent l’approbation

4 alternatives aux auto-injecteurs Epi progressent et visent l’approbation

Accueil » Nutrition » Allergies » 4 alternatives aux auto-injecteurs Epi progressent et visent l’approbation

Quatre sociétés progressent dans la recherche d'alternatives aux auto-injecteurs d'épinéphrine sans aiguille pour traiter les réactions allergiques graves. Les concurrents comprennent deux sprays nasaux, une poudre nasale et un film placé sous la langue et se dissolvant en quelques secondes.

Le premier en ligne est le pulvérisateur nasal d’épinéphrine d’ARS Pharmaceuticals appelé neffy. Le 2 avril, la société a soumis à nouveau sa demande d'approbation par la Food and Drug Administration. ARS Pharma avait demandé l’approbation en 2023, mais a subi un revers lorsque la FDA a refusé de donner son feu vert. Au lieu de cela, l’agence a demandé une étude supplémentaire.

Cette étude est terminée – et fait partie de la nouvelle soumission de l'entreprise. « Nous sommes impatients de travailler avec la FDA dans nos efforts visant à rendre Neffy accessible aux patients allergiques dès que possible », a déclaré Richard Lowenthal, président-directeur général d'ARS Pharma.

La FDA a jusqu’au 2 octobre 2024 pour décider si elle approuvera ou non le spray d’épinéphrine Neffy.

Une deuxième alternative à l'auto-injecteur devrait également être prête à demander l'approbation de la FDA en 2024 – un film sous la langue réalisé par Aquestive Therapeutics, a déclaré Daniel Barber, président et chef de la direction de la société.

Au moins deux autres alternatives aux auto-injecteurs sont en préparation : un spray nasal d'épinéphrine développé par Bryn Pharma et une poudre d'épinéphrine nasale fabriquée par la société suédoise Orexo. La poudre d'épinéphrine est le nouveau venu dans le domaine des produits potentiels à base d'épinéphrine sans aiguille.

Sprays d'épinéphrine, film vs. Injecteurs

Avec les sprays nasaux Neffy et Bryn Pharma, ainsi que le film Aquestive, plusieurs études ont déjà été réalisées. Les trois fabricants de produits ont récemment partagé de nouveaux résultats d’essais cliniques comparant leurs produits aux auto-injecteurs et à l’épinéphrine injectée avec une seringue.

Il y a des nuances entre eux. Cependant, les essais montrent que les sprays nasaux et le film augmentent la fréquence cardiaque, la tension artérielle et les niveaux d'épinéphrine dans le sang de la même manière que ce que l'on observe avec les auto-injecteurs ou l'épinéphrine provenant d'une seringue.

Ces mesures indiquent que l'épinéphrine est absorbée et qu'elle permettra de traiter l'anaphylaxie réelle, explique le Dr Jay Lieberman, allergologue-immunologue au Health Science Center de l'Université du Tennessee. Appelées données « pharmacocinétiques » et « pharmacodynamiques », la recherche est également ce que la FDA examine lors de l'examen de l'approbation.

«Tous ces produits réalisent ce que vous souhaiteriez voir», déclare Lieberman. “Ces sociétés ont présenté des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques très prometteuses et qui semblent correspondre à ce que la FDA souhaite qu'elles soient capables d'imiter.”

Dans l’ensemble, « les différences entre tous ces produits sont très minimes », ajoute-t-il. Lieberman est président du comité des allergies alimentaires de l'American College of Allergy, Asthma, and Immunology.

Tous les regards sont tournés vers le spray d'épinéphrine Neffy

Neffy Nasal Spray - - une alternative à l'épinéphrine sans aiguille.
Pulvérisateur d'épinéphrine Neffy. Photo : ARS Pharma

Dans la demande d'approbation, le pulvérisateur d'épinéphrine Neffy d'ARS Pharma a été le premier à sortir. En mai 2023, un comité consultatif composé d'experts indépendants de la FDA a recommandé l'approbation du spray. Mais ARS Pharma a subi un revers en septembre 2023 lorsque la FDA a refusé d'approuver son pulvérisateur de 2 milligrammes pour les adultes et les enfants pesant 66 livres ou plus.

ARS Pharma a partagé que l'agence souhaitait voir une étude de deux doses de son spray nasal chez des personnes souffrant de congestion nasale due à une rhinite allergique. En annonçant la nouvelle soumission à la FDA, Lowenthal note la « réussite » de cette étude.

La FDA dispose de six mois à compter de la date de soumission pour rendre sa décision. Selon Lieberman, les autres entreprises surveillent de près.

« Pour ces autres sociétés, tout dépendra de ce que la FDA fera avec le produit ARS. Si la FDA continue de dire « non » à l’ARS, cela pourrait rendre son chemin vers l’approbation plus difficile, explique l’allergologue. Il a travaillé comme consultant pour ARS et Bryn Pharma.

Entre-temps, les autres fabricants d’alternatives à l’épinéphrine continuent de mener les essais cliniques nécessaires. Voici les dernières nouvelles sur chacun.

Film d'épinéphrine sous la langue

Le film Epi tient dans un support de téléphone. Photo de : Questionnaire

Baptisé Anaphylm, le film sublingual d'Aquestive Therapeutics serait le seul médicament oral permettant de traiter les réactions allergiques graves.

En mars 2024, un essai pivot de phase 3 portant sur 64 adultes a révélé que le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale d'épinéphrine dans le sang était en moyenne de 12 minutes avec le film dissolvant. C'était plus rapide que les autres méthodes testées : 20 minutes pour l'EpiPen, 30 minutes pour l'Auvi-Q et 50 minutes pour l'épinéphrine administrée manuellement par seringue.

“C'est plus rapide que les deux auto-injecteurs et beaucoup plus rapide que l'injection manuelle”, a déclaré Barber à Allergic Living.

Les recherches de la société montrent également que le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale était d'environ 12 minutes avec Anaphylm. L'épinéphrine injectée dans le muscle présentait une plus grande variabilité d'un patient à l'autre quant au temps nécessaire pour atteindre le pic.

Une étude menée chez des adultes utilisant une dose répétée du film a montré qu'il fallait 10 minutes pour que la deuxième dose atteigne le pic. Barber dit que ce pic rapide pourrait être particulièrement important car les personnes qui ont besoin d’une deuxième dose présentent souvent une aggravation des symptômes. (Une analyse d'études a révélé qu'environ 8 % des personnes traitées à l'épinéphrine ont besoin d'une deuxième dose pour réprimer l'anaphylaxie.)

Il qualifie le temps serré jusqu'à la concentration maximale d'« idéal pour ces patients, car ils recevront une quantité très rapide d'épinéphrine » pour traiter les symptômes.

Lors de discussions avec la FDA, il a été déterminé que l'étiquette d'instructions ne nécessitera pas d'avertissement contre l'ingestion. Placé sous la langue, le film se dissout en quelques secondes. Avaler est acceptable, dit Barber.

Anaphylm sera présenté dans un sachet aluminium qui pourra être glissé dans une poche, un portefeuille ou même dans un étui de téléphone portable. Les instructions conseilleront simplement de retirer le film du sachet en aluminium et de le placer sous la langue.

Anaphylme : SV et prochaines étapes

Anaphylm étant pris par voie orale, la FDA a demandé une étude de dosage répétée chez les personnes présentant une réaction due au syndrome d'allergie orale, explique le Dr Carl Kraus, médecin-chef d'Aquestive. Les personnes atteintes du syndrome des allergènes oraux (SOA) développent des symptômes localisés tels que des démangeaisons, des brûlures et un gonflement de la bouche suite à la consommation de fruits et de légumes crus.

L'étude recrutera des patients atteints de SV. Les chercheurs « obtiendront ensuite une réponse localisée dans la cavité buccale et évalueront si cela a un impact sur l’absorption du médicament », explique Kraus. Le protocole de l’étude sera prochainement soumis à la FDA.

Barber indique que la société prévoit de déposer une demande d'approbation pour sa dose de 12 mg pour les adultes et les enfants de 66 livres et plus d'ici la fin de 2024.

Il dit qu'on ne sait pas si la FDA demandera à l'entreprise de comparaître devant un comité consultatif de la FDA avant d'approuver, comme elle l'a fait avec Neffy. Les membres de ces comités comprennent des médecins et d'autres experts qui fournissent des conseils indépendants à la FDA.

« La création d’un comité consultatif présente certains avantages. Nous pouvons parler de nos données, dans un forum public, avec un comité de médecins », explique Barber. “Nous ne savons pas si la FDA l'exigera, mais nous serons certainement prêts si elle le fait.”

Épinéphrine nasale de Bryn Pharma

L'appareil à 2 pulvérisations de Bryn. Photo : Bryn Pharma

Un deuxième pulvérisateur nasal progresse également : le spray d'épinéphrine de Bryn Pharma, appelé NDS1C dans les études. Il s'agit d'une dose de 13,2 mg, délivrée en deux pulvérisations consécutives. (Une seule dose de Neffy, en comparaison, équivaut à une pulvérisation.)

Deux études récentes ont regroupé les données de quatre essais portant sur plus de 460 personnes. Les essais ont révélé que l'effet du pulvérisateur sur les niveaux d'épinéphrine dans le sang est comparable aux niveaux observés avec un auto-injecteur de 0,3 mg. Les participants ont reçu un total de 13,2 mg de NDS1C : soit deux pulvérisations dans la même narine, soit deux pulvérisations dans des narines opposées. À titre de comparaison, un troisième groupe avait un seul auto-injecteur de 0,3 mg.

Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale d'épinéphrine dans le sang était de 25 minutes pour le spray nasal dans les narines opposées, de 20 minutes pour le spray nasal dans la même narine et de 20 minutes pour l'auto-injecteur. Les modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque étaient similaires avec les trois méthodes.

Une étude de dosage répétée menée auprès de 36 adultes en bonne santé a révélé que l'absorption de l'épinéphrine avait augmenté de 50 pour cent après la deuxième dose. Deux doses du pulvérisateur d'épinéphrine Bryn représentent un total de quatre pulvérisations. Les effets secondaires étaient pour la plupart légers et comprenaient des douleurs abdominales hautes, une gêne nasale, des maux de tête et des nausées chez certains participants. Il n’y a eu aucun événement indésirable grave.

Les données de Bryn ont été présentées en février lors de la réunion 2024 de l'American Academy of Allergy, Asthma and Immunology à Washington, DC. Un porte-parole de Bryn a déclaré par courrier électronique : « La société travaille à achever son développement clinique et a hâte de travailler avec la FDA pour apporter une option sans aiguille sur le marché dès que possible.

Quatrième concurrent : poudre d'épinéphrine

Poudre nasale d'épinéphrine d'Orexo. Photo de : Orexo

Le quatrième concurrent, la poudre d'épinéphrine nasale d'Orexo, a également participé aux essais cliniques lors de la réunion des allergologues.

Dans une étude, 40 volontaires sains ont reçu quatre formulations d’une dose de 1 mg de poudre d’épinéphrine. Les résultats ont été comparés à ceux d’un EpiPen à 0,3 mg, et il y a eu une pause de 24 heures entre toutes les doses. Le but de l'étude était de déterminer la formulation optimale pour les futurs essais cliniques, explique Martin Jonnson, pharmacologue clinicien chez Orexo.

L’étude a révélé que les taux sanguins d’épinéphrine atteignaient généralement un sommet rapidement avec EpiPen. Mais 6 à 10 minutes après l'administration, les taux sanguins d'épinéphrine administrés via un auto-injecteur et de la poudre étaient à peu près les mêmes. La fréquence cardiaque et la tension artérielle ont augmenté davantage avec la poudre d’épinéphrine qu’avec l’EpiPen.

La poudre se dissout rapidement lorsqu'elle entre en contact avec l'humidité à l'intérieur du nez, explique Jonnson.

La recherche a également révélé que la poudre reste stable lorsqu’elle est stockée à des températures élevées. Lorsqu'elle est conservée à 104 degrés Fahrenheit pendant 12 mois, la poudre d'épinéphrine ne se dégrade pratiquement pas. En comparaison, l’EpiPen avait perdu environ 45 pour cent de son médicament actif par temps chaud.

En novembre 2023, la FDA a accepté la demande de nouveau médicament d'Orexo utilisant sa technologie de poudre et de naloxone pour traiter les surdoses d'opioïdes.

Les prochaines étapes concernant leur poudre d'épinéphrine comprennent un essai chez des personnes souffrant de congestion nasale due à une rhinite allergique. Jonsson n’avait pas de date précise pour le début de cette étude.

Il reconnaît que les recherches de son entreprise ne sont pas aussi avancées que celles des autres. « Bien sûr, c'est un avantage d'être le premier », déclare Jonnson. “Mais nous pensons pouvoir apporter quelque chose de plus avec nos données de stabilité.”

Existe-t-il une course pour être la première alternative ?

Lowenthal affirme que Neffy pourrait être disponible dans les pharmacies dans les huit semaines suivant l'obtention du feu vert de la FDA. Le remboursement par les assureurs commerciaux peut prendre plus de temps, de six mois à un an.

D'un point de vue marketing, Barber of Aquestive affirme que toutes les sociétés pharmaceutiques aimeraient être les premières à faire approuver un nouveau produit à base d'épinéphrine. Mais « ce n’est pas vraiment une course ».

« La réalité est qu’une fois que ces produits seront disponibles pour les patients, ceux-ci feront le choix ultime et ils le feront pendant des années à venir », dit-il.

Le coût, la disponibilité et les préférences des patients peuvent tous être pris en compte dans ces décisions.

Produits sans aiguille : différents dosages

Chacune des alternatives aux auto-injecteurs délivre une dose différente d’épinéphrine. Neffy est un pulvérisateur de 2 mg. ARS Pharma développe également un pulvérisateur de 1 mg pour les enfants pesant de 30 à 66 livres. Anaphylm est une dose de 12 mg, tandis que le pulvérisateur de Bryn est une dose de 13,2 mg.

En revanche, EpiPen et Auvi-Q sont des doses de 0,3 mg.

Pourquoi ces différences ? Cela dépend de la manière dont l'épinéphrine est absorbée par les différentes méthodes, explique Lieberman.

Ce qui compte le plus, c'est l'absorption et l'effet qu'elle a sur le corps. C’est ce que mesurent les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des essais.

L'objectif de chaque entreprise est de trouver une dose permettant d'atteindre des niveaux d'épinéphrine, de fréquence cardiaque et de tension artérielle qui se situent dans la gamme des produits à base d'épinéphrine déjà sur le marché – les auto-injecteurs et la seringue manuelle.

Lecture connexe :
2023 : la FDA refuse l'approbation et souhaite une étude plus approfondie du spray d'épinéphrine Neffy
Réunion AAAAI : Neffy Epi Spray a stoppé l'anaphylaxie chez les enfants
Tout sur l'épinéphrine : ce qu'elle fait, combien de temps elle dure, quand il fait chaud ou froid

★★★★★

A lire également