Alzheimer : le manque de bêta-amyloïde, et non l’accumulation de plaque, peut être la…

Avons-nous tout en arrière sur la maladie d’Alzheimer? Des chercheurs lancent une nouvelle théorie. Crédit image : Solskin/Getty Images.

• La maladie d’Alzheimer est la forme de démence la plus courante, touchant plus de 55 millions de personnes dans le monde.
• Jusqu’à récemment, les plaques de bêta-amyloïde, fréquentes chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, étaient généralement considérées comme responsables de la détérioration des fonctions cognitives caractéristique de la maladie.
• Cependant, de nombreuses personnes accumulent des plaques amyloïdes dans le cerveau à mesure qu’elles vieillissent, mais seules certaines d’entre elles développent une démence.
• Une nouvelle étude a suggéré que les symptômes de la démence pourraient résulter non pas de la formation de plaques insolubles, mais d’un manque de protéine bêta-amyloïde soluble.

Depuis plus de 40 ans, les chercheurs croient généralement que les symptômes de la maladie d’Alzheimer sont en grande partie dus à une accumulation de plaques insolubles de bêta-amyloïde dans le cerveau. C’est ce qu’on appelle l’hypothèse de la cascade amyloïde.

Selon cette hypothèse, la protéine bêta-amyloïde soluble se dépose et forme des plaques amyloïdes insolubles, qui endommagent les neurones et les synapses.

Cela altère la transmission normale de l’influx nerveux, entraînant des symptômes typiques de démence, tels que la perte de mémoire, des problèmes de langage et un comportement imprévisible.

Des recherches récentes ont remis en question cette idée. De nombreuses personnes atteintes de plaques amyloïdes ne présentent aucun symptôme de démence et les traitements visant à ralentir l’accumulation de plaques ont montré peu d’effet sur la progression de la maladie.

Maintenant, une nouvelle étude de l’Université de Cincinnati, OH, qui apparaît dans le Journal of Alzheimer’s Disease, suggère une théorie alternative – que les symptômes d’Alzheimer ne sont pas causés par une augmentation des plaques amyloïdes insolubles, mais par une diminution des bêta- amyloïde qui est essentiel pour la fonction cognitive.

Contestation de l’hypothèse de la cascade amyloïde

Les plaques amyloïdes ont longtemps été considérées comme une cause majeure des symptômes de la maladie d’Alzheimer et une cible pour les thérapies.

Cependant, plus tôt cette année, le Dr Matthew Schrag, professeur adjoint de neurologie et directeur de la Clinique d’angiopathie amyloïde cérébrale de l’Université Vanderbilt a allégué qu’une étude influente et largement citée de 2006 qui a conduit de nombreux chercheurs à étudier les plaques amyloïdes pourrait avoir des images falsifiées.

Dans la présente étude, les chercheurs se sont appuyés sur les conclusions de leurs recherches précédentes selon lesquelles les personnes présentant des niveaux élevés de bêta-amyloïde soluble étaient cognitivement normales, même si elles avaient des plaques amyloïdes.

Ceux qui avaient des niveaux inférieurs de bêta-amyloïde soluble étaient plus susceptibles de présenter des troubles cognitifs.

Les chercheurs ont émis l’hypothèse que ce n’était pas l’accumulation de plaques amyloïdes insolubles, mais la diminution concomitante de la bêta-amyloïde soluble qui provoquait les symptômes.

“Un groupe de participants très unique”

L’étude a porté sur les personnes participant à l’étude de cohorte Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Ces personnes ont des mutations qui les rendent plus susceptibles de développer des plaques amyloïdes dans le cerveau, ce qui augmenterait leur probabilité de développer la maladie d’Alzheimer.

Le Dr Anton Porsteinsson, professeur et directeur du programme de soins, de recherche et d’éducation sur la maladie d’Alzheimer (AD-CARE) au centre médical de l’Université de Rochester, qui fait partie des consortiums DIAN, mais n’est pas un auteur de l’étude, a déclaré à Medical News Aujourd’hui:

« Il s’agit d’un groupe de participants tout à fait unique. Tous ont principalement hérité de la maladie d’Alzheimer, qui est un sous-groupe résolument petit. Ils peuvent être différents à certains égards du groupe AD sporadique beaucoup plus courant. L’étude de cohorte DIAN est très bien conçue et réfléchie.

Les chercheurs ont effectué des évaluations cliniques de la fonction cognitive, à l’aide de l’échelle d’évaluation clinique de la démence, sur tous les participants. Ils ont également mesuré [beta-amyloid-42]p-tau et t-tau dans leur liquide céphalo-rachidien (LCR) et ont utilisé la neuroimagerie pour quantifier les plaques cérébrales insolubles.

Les participants ont été testés au début de l’étude et après un suivi moyen de 3,3 ans (intervalle de 1 à 9 ans).

L’effet de la bêta-amyloïde soluble

Les participants avec des niveaux plus élevés de bêta-amyloïde soluble étaient moins susceptibles de présenter un déclin cognitif, même s’ils avaient des plaques amyloïdes. Des niveaux inférieurs de bêta-amyloïde soluble étaient fortement associés à une détérioration cognitive plus rapide.

Le Dr Porsteinsson a commenté : « Ici, nous avons des participants DIAN qui sont positifs à la TEP amyloïde, de sorte qu’ils ont une charge de plaque amyloïde élevée. On s’attendrait à ce que leur LCR soluble et leur plasma [beta-amyloid-42] être faible car les plaques les absorbent de la forme soluble.

“Ici”, a-t-il ajouté, “ceux qui ont un taux de [beta-amyloid-42] semblent mieux performer que ceux qui ont moins [beta-amyloid-42] en termes de stabilité de la maladie. Peut-être qu’ils ont un stade de maladie plus bénin ou une charge de forme amyloïde oligomérique plus faible.

Dans l’étude, ceux dont le niveau de base de bêta-amyloïde soluble dans le cerveau était supérieur à 270 picogrammes par millilitre restaient cognitivement normaux, quelle que soit la quantité de plaques amyloïdes dans leur cerveau.

“Ce qui est nouveau ici dans mon livre, c’est que soluble [beta-amyloid-42] les concentrations et la charge de plaque ne vont pas de pair et qu’une baisse des solubles [beta-amyloid-42] est un prédicteur plus fort d’une mauvaise évolution clinique que le fardeau de la plaque.

– Dr Anton Porsteinsson

Potentiel thérapeutique

L’auteur principal, le professeur Alberto Espay, a commenté : « Il n’est que trop logique, si vous êtes détaché des préjugés que nous avons créés depuis trop longtemps, qu’un processus neurodégénératif soit causé par quelque chose que nous perdons, l’amyloïde bêta, plutôt que quelque chose que nous gagnons. , plaques amyloïdes.

“La dégénérescence est un processus de perte, et ce que nous perdons s’avère beaucoup plus important”, a-t-il ajouté.

Les auteurs poursuivent leur recherche pour savoir si les thérapies qui augmentent le niveau de bêta-amyloïde soluble pourraient être efficaces dans la lutte contre la maladie d’Alzheimer.

“La possibilité que des niveaux plus élevés de soluble [beta-amyloid-42] est thérapeutique et que la promotion soluble [beta-amyloid-42] pourrait être thérapeutique est vraiment intrigant.

– Dr Anton Porsteinsson

Les chercheurs suggèrent qu’un mécanisme similaire pourrait fonctionner dans la maladie de Parkinson. On pense que les dépôts insolubles dans le cerveau, appelés corps de Lewy, sont à l’origine de nombreux symptômes.

Cependant, les chercheurs émettent l’hypothèse que c’est peut-être une diminution des niveaux d’alpha-synucléine soluble normale, plutôt que son accumulation dans les corps de Lewy insolubles, qui est responsable.

Premiers jours

Cependant, certains experts ont noté que les résultats de ce petit échantillon, qui possèdent tous un gène rare qui les prédispose à la maladie d’Alzheimer, doivent être traités avec prudence.

Le Dr Rebecca Edelmayer, directrice principale de l’engagement scientifique de l’Association Alzheimer, a déclaré au MNT que «[b]Être capable de détecter et de mesurer les changements cérébraux associés à la maladie d’Alzheimer et de prédire avec précision la progression vers le déclin cognitif est extrêmement important, tant sur le plan clinique que dans la recherche.

Elle a poursuivi: “Cet article conclut que CSF [beta-amyloid-42] les niveaux peuvent être prédictifs des niveaux d’amyloïde dans le cerveau est déjà connu. Cependant, la conclusion que des niveaux élevés de CSF [beta-amyloid-42] [are] un meilleur prédicteur de la protection contre le déclin cognitif, même chez les individus qui ont déjà une plaque amyloïde, peut être une surestimation basée sur les échantillons analysés et ne prouve aucune nouvelle hypothèse ni ne réfute aucune hypothèse en vigueur.

Ainsi, bien que cette étude ouvre de nouveaux champs d’investigation dans la chasse aux thérapies efficaces, elle n’apporte pas encore la solution miracle contre la maladie d’Alzheimer et les autres maladies neurodégénératives.