Au-delà de l’amyloïde et de la protéine tau : de nouvelles cibles dans le développement de traitements contre la démence

La maladie d’Alzheimer est la forme la plus courante de démence. Bien que sa cause exacte soit inconnue, pendant de nombreuses années, les scientifiques ont cru qu’une protéine appelée bêta-amyloïde en était responsable. Récemment, cette hypothèse amyloïde a été remise en question et il y a eu une énorme recrudescence de la recherche sur la démence. Ici, nous rassemblons les dernières découvertes, examinons les avancées possibles en matière de diagnostic et nous demandons : quelle sera la prochaine étape pour la recherche et le traitement de la maladie d’Alzheimer ?

Les chercheurs vont au-delà de la bêta-amyloïde et de la tau dans la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques pour la démence. Crédit image : maradek/Getty Images.

Il existe plusieurs formes de démence, dont la maladie d’Alzheimer est la plus fréquente. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), il y a actuellement 55 millions de personnes dans le monde atteintes de démence, et parmi celles-ci, entre 30 et 40 millions sont susceptibles d’avoir la maladie d’Alzheimer.

Avec une population vieillissante dans le monde, le nombre de personnes atteintes de démence augmente rapidement. L’Alzheimer’s Association estime que 6,7 millions de personnes aux États-Unis sont atteintes de la maladie d’Alzheimer, mais d’ici 2050, ce nombre devrait presque doubler pour atteindre 12,7 millions.

Bien que la maladie d’Alzheimer soit la forme la plus courante de démence, sa cause exacte échappe encore aux chercheurs. Pendant plusieurs années, la plupart ont considéré l’hypothèse bêta-amyloïde comme l’explication la plus probable, mais récemment, cela a été remis en question.

Alors, la bêta-amyloïde est-elle la cause de la maladie d’Alzheimer, ou y a-t-il d’autres changements qui peuvent conduire à cette maladie qui est la septième cause de décès la plus fréquente dans le monde ? Cette question a fait l’objet de nombreuses recherches récentes.

Bêta-amyloïde et tau

La bêta-amyloïde est un peptide formé à partir d’une protéine plus grosse, appelée protéine précurseur de l’amyloïde (APP). L’APP est une glycoprotéine membranaire de type 1 impliquée dans le développement et le fonctionnement des cellules nerveuses, la signalisation et le transport au sein des cellules.

Lorsque les enzymes coupent l’APP en molécules plus petites, les monomères bêta-amyloïdes sont l’un des produits. Ces monomères sont susceptibles de jouer un rôle important dans le maintien de la santé des cellules nerveuses. Les problèmes surviennent lorsque la bêta-amyloïde s’agrège en fibrilles et en plaques, qui, selon de nombreux chercheurs, jouent un rôle important dans le développement de la maladie d’Alzheimer.

L’hypothèse de la cascade amyloïde, proposée pour la première fois en 1992, suggérait que les plaques amyloïdes étaient la première étape du développement de la maladie d’Alzheimer, entraînant des enchevêtrements neurofibrillaires (enchevêtrements tau), une perte cellulaire, des lésions vasculaires et la démence.

Tau est une protéine qui aide à stabiliser le squelette interne des cellules nerveuses. Dans la maladie d’Alzheimer, une forme anormale de tau s’accumule, perturbant le squelette interne et formant des enchevêtrements. Ces enchevêtrements ralentissent la capacité d’une personne à penser et à se souvenir.

“Il est largement reconnu que les symptômes cognitifs dus à la maladie d’Alzheimer sont en corrélation la plus étroite avec la propagation prévisible de la protéine tau dans le cerveau.”

– Dr Emer MacSweeney, PDG et neuroradiologue consultant chez Re:Cognition Health

Remise en question de l’hypothèse amyloïde

Pourtant, les chercheurs ont commencé à se demander si l’hypothèse de la cascade amyloïde est la meilleure explication du développement de la maladie d’Alzheimer.

Il a été démontré que de nouveaux médicaments qui ciblent l’accumulation de bêta-amyloïde éliminent les plaques amyloïdes, mais aucun n’a encore réussi à inverser les symptômes de la maladie d’Alzheimer. Cependant, il existe des preuves qu’ils peuvent ralentir le déclin cognitif, comme l’a dit le Dr MacSweeney à Medical News Today.

“La FDA [Food and Drug Administration] l’approbation du lecanemab, en janvier de cette année, a confirmé une corrélation entre l’élimination de la protéine amyloïde du cerveau et le ralentissement de la progression du déclin cognitif chez les personnes atteintes de troubles cognitifs légers (MCI) et de démence légère due à la maladie d’Alzheimer », a-t-elle noté.

Cependant, la relation entre l’amyloïde et la maladie d’Alzheimer n’est pas entièrement claire. Bien qu’il semble y avoir une corrélation entre les plaques et la démence, de nombreuses personnes qui ne présentaient aucun signe de démence présentent une pathologie amyloïde importante lors de l’autopsie.

Récemment, dans un autre coup porté à l’hypothèse, les scientifiques ont remis en question la véracité des images dans un article de 2006 censé fournir des preuves solides de la théorie. Cet article, publié dans Nature, a montré que lorsque de jeunes rats recevaient une injection d’un bêta-amyloïde particulier, le bêta-amyloïde-56, ils développaient des déficits de mémoire.

Bien que l’article ait été cité plus de 2 000 fois, parce qu’il a été suggéré que des images pourraient avoir été manipulées, les conclusions de l’article sont maintenant contestées.

Cependant, le Dr MacSweeney estime que les travaux doivent se poursuivre sur les médicaments qui ciblent la bêta-amyloïde : « De nombreux nouveaux traitements en développement, actuellement, continuent de se concentrer sur la protéine amyloïde toxique et il est probable que des médicaments arriveront sur le marché qui fourniront une réduction encore plus efficace. en taux de déclin cognitif que le lecanemab.

Peut-être que la bêta-amyloïde fait partie de l’explication, mais il semble moins probable qu’elle puisse pleinement expliquer le développement de la maladie d’Alzheimer.

Qu’est-ce qui fait l’objet d’une enquête ?

Une étude récente a renforcé les preuves de l’implication de la bêta-amyloïde mais a proposé un mécanisme d’action différent.

Ses découvertes suggèrent que la bêta-amyloïde provoque la liaison de deux protéines, activant des gènes qui stimulent ensuite l’accumulation de tau. Les chercheurs ont identifié un médicament qui pourrait perturber ce processus, suggérant une voie de traitement possible.

Une autre étude a suggéré que le déclin cognitif pourrait être déclenché par le dysfonctionnement des astrocytes – des cellules gliales qui constituent la majorité des cellules du système nerveux central (SNC) humain et aident à maintenir un environnement correct pour les cellules nerveuses. L’étude suggère qu’une activité immunitaire anormale dans les astrocytes peut provoquer des déficits cognitifs dans la démence.

Une autre étude sud-coréenne soutient également l’implication des astrocytes, qui suggère que les astrocytes réactifs absorbent excessivement l’acétate dans les modèles de la maladie d’Alzheimer et que cette absorption élevée est associée à une fonction cognitive réduite.

Facteurs de risque d’Alzheimer et facteurs de stress pour la santé

Alors que la recherche de traitements pour la maladie d’Alzheimer se poursuit, un autre objectif clé de la recherche est d’identifier les facteurs qui augmentent le risque d’une personne, afin qu’ils puissent être traités pour tenter d’atténuer ce risque.

«Il est essentiel que les médecins qui s’occupent d’adultes d’âge moyen et plus âgés regardent à la fois au-delà et avant le dépôt d’amyloïde et de tau dans le cerveau. Nous connaissons maintenant littéralement des dizaines de facteurs de stress pour la santé qui conduisent à des démences neurodégénératives. »

– Dr David Merrill, psychiatre adulte et gériatrique et directeur du Pacific Brain Health Center du Pacific Neuroscience Institute au Providence Saint John’s Health Center à Santa Monica, en Californie

Plus de deux fois plus de femmes que d’hommes sont touchées par la maladie d’Alzheimer, et bien que cela ait souvent été expliqué par la plus grande longévité des femmes, les chercheurs ont également étudié si les hormones pouvaient affecter le risque.

Une nouvelle étude a révélé que la ménopause précoce est associée à des niveaux élevés de tau dans le cerveau, en particulier chez les femmes qui retardent le début de l’hormonothérapie (THS).

Comme ceux de cette étude avec une ménopause plus tardive ou un début de THS plus précoce n’avaient pas la même augmentation de tau, cela pourrait suggérer que l’œstrogène a un effet protecteur contre la maladie d’Alzheimer.

Mais il peut y avoir d’autres explications à la prévalence plus élevée de la maladie d’Alzheimer chez les femmes – la variante du gène APOE e4, qui augmente le risque de démence et est portée par environ 15% à 25% des personnes, semble avoir plus d’effet chez les femmes que chez les hommes.

D’autres études ont suggéré que certains médicaments, tels que ceux utilisés pour le sommeil, et les infections microbiennes fréquentes sont associés à un risque accru de maladie d’Alzheimer.

Et le Dr MacSweeney a expliqué qu’il reste de nombreuses pistes à explorer. “La compréhension de cette maladie, qui n’est probablement pas une entité pathologique unique, devient de plus en plus sophistiquée avec de multiples biomarqueurs diagnostiques et de nombreux nouveaux types de traitements potentiels, visant de nombreux composants différents de l’étiologie de la maladie”, nous a-t-elle dit.

« Ces nouvelles voies de recherche comprennent [a] se concentrer sur de nouveaux traitements potentiels impliquant des mécanismes épigénétiques, neuro-inflammatoires et à médiation immunitaire », a-t-elle ajouté.

Développements récents en matière de diagnostic

Une façon d’aider à ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer consiste à diagnostiquer la maladie tôt, de sorte que l’exposition aux facteurs de risque courants puisse être modifiée. Un diagnostic précoce signifie également que le traitement peut être commencé pour aider à gérer les symptômes. Et il y a eu beaucoup de progrès dans la recherche de méthodes rapides et moins invasives pour diagnostiquer plus tôt la maladie d’Alzheimer.

Des études récentes ont identifié plusieurs biomarqueurs dans le sang pouvant indiquer la maladie d’Alzheimer. Une étude a trouvé un lien entre les niveaux d’une molécule de sucre, le glycane, dans le sang, et tau, qui pourrait prédire la maladie d’Alzheimer jusqu’à 10 ans avant l’apparition des symptômes.

Un autre a identifié la protéine tau phosphorylée comme prédicteur possible. Pourtant, une autre étude, qui a trouvé des changements significatifs dans la rétine des personnes décédées de la maladie d’Alzheimer, suggère que le dépistage rétinien pourrait être une méthode non invasive de détection des premiers stades de la maladie d’Alzheimer.

Nouveaux traitements potentiels

En plus des nouveaux médicaments qui ciblent les plaques amyloïdes, d’autres thérapies à l’étude sont prometteuses.

Dans une étude chez la souris, les chercheurs ont identifié que les cellules nerveuses du corps mammillaire étaient particulièrement sensibles à la neurodégénérescence et qu’elles pouvaient inverser les troubles de la mémoire en les traitant avec un médicament qui est maintenant utilisé pour traiter l’épilepsie.

Le Dr MacSweeney a convenu que les corps mammillaires méritaient une enquête plus approfondie :

«Des découvertes similaires ont été élucidées chez l’homme, et le laboratoire de Tsai travaille maintenant à mieux définir comment les neurones latéraux du corps mammillaire sont connectés à d’autres parties du cerveau, pour comprendre comment il forme des circuits de mémoire et comment concevoir ensuite très ciblé de nouveaux traitements pour la maladie d’Alzheimer, pour prévenir la progression des symptômes et, idéalement, pour prévenir l’apparition des symptômes en premier lieu.

Cette zone du cerveau a également fait l’objet de recherches sur la stimulation cérébrale profonde pour atténuer les symptômes de la maladie d’Alzheimer.

Bien que ce traitement implique généralement l’insertion d’électrodes dans le cerveau, une nouvelle méthode non invasive appelée chimiogénétique s’est révélée prometteuse dans un modèle de souris, ce qui a suscité des appels à des recherches supplémentaires sur son potentiel.

Une piste de recherche comprend l’identification de cibles médicamenteuses qui pourraient imiter ses effets bénéfiques chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

La molécule d’ARNm pourrait être une autre cible dans la lutte contre la maladie d’Alzheimer. Une étude chinoise a récemment révélé que la modification de l’ARNm chez la souris contribuait à améliorer les symptômes cognitifs de la maladie d’Alzheimer.

Les perspectives de la maladie d’Alzheimer

« La démence peut être résolue, mais ce ne sera pas en ciblant un seul facteur de santé. Nous ne devons ménager aucun effort pour chaque individu à risque de développer la maladie d’Alzheimer, en optimisant les facteurs sous-optimaux tout au long de la vie et jusqu’à un âge avancé. Cela nous donne à chacun les meilleures chances d’atteindre un vieillissement réussi sans l’invalidité chronique associée à la MA et à d’autres démences neurodégénératives.

—Dr David Merrill

Il n’existe peut-être pas encore de remède contre la maladie d’Alzheimer, mais avec la renaissance des efforts de recherche axés sur ce trouble, les perspectives s’amélioreront probablement pour les nombreuses personnes qui en sont atteintes.

Le dernier mot devrait peut-être revenir au Dr Maria C. Carrillo, directrice scientifique de l’Association Alzheimer.

“Comme pour toute renaissance, la revitalisation du domaine de la maladie d’Alzheimer et de la démence s’accompagne de débats et de désaccords vigoureux, ceux qui s’accrochent aux idées établies et ceux qui cherchent à briser le statu quo”, a déclaré le Dr Carrillo.

« Ce débat et ce désaccord [are] essentiel dans la recherche, et en tant que communauté, nous devons être fondés sur des preuves pour conduire nos progrès », a-t-elle souligné.