Cancer : le traitement CRISPR « en une seule étape » peut offrir une protection à vie

Dans un petit essai, des chercheurs ont utilisé pour la première fois la technologie d’édition de gènes pour traiter le cancer du sein, du côlon et du poumon chez l’homme. Crédit image : Andrew Brookes/Getty Images.

• Pour la première fois, des chercheurs ont utilisé la technologie CRISPR pour substituer des gènes dans les cellules immunitaires des patients pour traiter le cancer.
• Les participants comprenaient 16 patients atteints de différents cancers solides, notamment les cancers du sein, du côlon et du poumon.
• Les chercheurs ont isolé et cloné des récepteurs de cellules T du sang du patient capables de reconnaître les antigènes spécifiques de la tumeur.
• Après le traitement, les biopsies ont montré des lymphocytes T génétiquement modifiés à proximité des tumeurs.

Pour la première fois, des chercheurs ont utilisé la technologie d’édition de gènes CRISPR pour substituer un gène dans les cellules immunitaires d’un patient afin de rediriger ces cellules pour lutter contre le cancer.

Les détails d’un petit essai clinique humain utilisant cette approche sont explorés dans un article publié dans Nature et ils ont été présentés le 10 novembre à la Society for Immunotherapy of Cancer à Boston, MA.

“Je considère cela comme un gros problème”, a déclaré le Dr Arelis Martir-Negron, non impliqué dans cette étude. Le Dr Martir-Negron est généticien médical au Miami Cancer Institute, qui fait partie de Baptist Health South Florida.

“CRISPR est en soi une technologie plus récente, et le fait qu’ils peuvent effectuer le changement et le supprimer en même temps”, a déclaré le Dr Martir-Negron. “C’est ce qui est incroyable parce que dans le passé […] il aurait été presque impossible de faire les deux choses.

Le Dr Stefanie Mandl, directrice scientifique de PACT Pharma et l’un des auteurs de l’article, a déclaré à Medical News Today que les résultats de l’essai ont démontré une preuve de concept précoce. PACT Pharma est une société biopharmaceutique travaillant à développer des traitements personnalisés pour éradiquer les tumeurs solides.

“Nous pouvons laisser le propre système immunitaire du patient nous dire comment combattre le cancer”, a-t-elle déclaré. “Il est possible de proposer une thérapie entièrement sur mesure à chaque patient atteint de cancer.”

Comment fonctionne la thérapie cellulaire CAR-T

Les lymphocytes T sont un type de globule blanc qui fait partie du système immunitaire. À la surface des lymphocytes T se trouvent des protéines appelées récepteurs des lymphocytes T (TCR).

Les TCR peuvent reconnaître des antigènes, comme des bactéries ou des virus. Les récepteurs et les antigènes s’emboîtent comme une serrure et une clé. Ce mécanisme permet aux lymphocytes T de détruire la bactérie ou la cellule cancéreuse.

Pourtant, les cellules T n’ont pas toujours un récepteur qui correspond à l’antigène sur une cellule cancéreuse. Différents cancers ont différents antigènes. De plus, les patients manquent souvent de suffisamment de lymphocytes T pour combattre efficacement les cellules cancéreuses.

La thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (thérapie cellulaire CAR-T) est un nouveau type de traitement du cancer. Avec la thérapie cellulaire CAR-T, les scientifiques créent des cellules T en laboratoire en ajoutant un gène pour un récepteur qui adapte l’antigène sur les cellules cancéreuses et les tue. Actuellement, la thérapie CAR-T est utilisée pour traiter les cancers du sang.

L’approche détaillée dans l’article publié dans Nature est la première étape dans le développement d’une thérapie similaire pour le traitement des cancers solides, ou de tous les cancers en dehors des cancers liés au sang.

Traitement personnalisé

L’étude, qui a été menée avec des collaborateurs de neuf centres universitaires, a impliqué 16 patients atteints de différents cancers solides, notamment le cancer du sein, du côlon et du poumon. “C’étaient des patients que toutes les autres thérapies [had] échoué », a expliqué le Dr Martir-Négron.

Les chercheurs ont prélevé des échantillons de sang et des biopsies tumorales sur les patients.

“Et puis nous séquençons ces échantillons”, a expliqué le Dr Mandl au MNT, “pour trouver des mutations spécifiques au cancer du patient.”

Les chercheurs ont identifié 175 récepteurs immunitaires uniques et spécifiques au cancer. Ils ont ensuite utilisé un algorithme “pour prédire et hiérarchiser lesquelles de ces mutations peuvent réellement être reconnues par le système immunitaire”, a déclaré le Dr Mandl. “Ensuite, nous reprenons [the] trois meilleurs pour traiter la tumeur de ce patient.

Les TCR sélectionnés sont conçus par CRISPR pour remplacer le TCR existant dans une cellule immunitaire.

“Ensuite, nous cultivons ces cellules jusqu’à des milliards de cellules dans le plat”, a expliqué le Dr Mandl. “Et puis nous les redonnons au patient, alors maintenant nous redonnons beaucoup de ces cellules T qui sont toutes spécifiques pour reconnaître la tumeur du patient dans le patient, afin qu’elles puissent maintenant trouver et tuer les cellules tumorales. C’est essentiellement une drogue vivante que vous donnez.

Avant que les patients ne reçoivent les cellules immunitaires conçues par CRISPR, ils ont reçu un traitement de chimiothérapie de conditionnement pour épuiser les cellules immunitaires existantes.

« Nous avons dû développer des plateformes technologiques pour nous permettre d’isoler de manière fiable ces lymphocytes T et le matériel génétique, le [TCRs], puis aussi de reprogrammer génétiquement les lymphocytes T de ce patient avec ces récepteurs. Et nous avons également dû développer le processus de fabrication pour fabriquer ces grands nombres de ces cellules, n’est-ce pas ? […] Nous avons réussi à le faire en très peu de temps, moins de 5 ans, et nous espérons maintenant pouvoir faire avancer les choses pour en faire une réalité pour tous les patients atteints de tumeurs solides.

– Dr Stefanie Mandl

Potentiel de protection à vie

Un mois après le traitement, les chercheurs ont découvert que les tumeurs de cinq participants n’avaient pas grossi. Onze n’a vu aucun changement.

Chez chaque patient biopsié après la perfusion, les chercheurs ont trouvé les lymphocytes T modifiés par CRISPR. “Ils ont atteint leur cible”, a expliqué le Dr Martir-Negron au MNT.

La majorité des effets secondaires ressentis par les patients, selon le Dr Mandl, étaient dus au traitement de conditionnement.

“Chaque patient porte en lui sa propre guérison sous la forme de ces lymphocytes T”, a déclaré le Dr Mandl. “Nous devons juste être capables de les trouver et d’en fabriquer suffisamment pour qu’ils aient une chance de tuer le cancer.”

La thérapie pourrait fournir une protection à vie contre le cancer “parce que les cellules continueront à vivre dans votre corps”, a noté le Dr Mandl.

Prend du temps et coûte cher

Le processus allant de la prise de sang du patient à la sélection des meilleurs TCR a pris environ 5 mois, selon le Dr Mandl.

En automatisant certains processus, le Dr Mandl pense que le calendrier peut être raccourci.

“C’est un processus très compliqué qui doit être développé davantage pour simplifier la logistique, réduire le coût du traitement et augmenter l’efficacité afin qu’il puisse devenir une réalité pour tous les patients atteints de cancer”, a-t-elle déclaré.

Dans les recherches futures, nous a-t-elle dit, les scientifiques pourraient examiner ce qui se passe lorsqu’on donne aux patients une plus grande dose de lymphocytes T modifiés. Ils peuvent également rechercher des moyens de rendre les cellules T plus résistantes aux attaques de la tumeur.

“Le microenvironnement tumoral est très, très hostile”, a expliqué le Dr Mandl. «La tumeur essaie de faire des choses pour rendre les cellules T inactives et elles peuvent le faire de différentes manières. Mais nous pouvons également utiliser notre technologie d’édition de gènes en une seule étape pour injecter ou éliminer des gènes supplémentaires qui rendront les cellules T résistantes.

Le Dr Martir-Negron a averti les patients atteints de cancers solides de ne pas être trop enthousiasmés par cette thérapie.

“Ce n’est pas quelque chose qui est prêt pour les heures de grande écoute”, a-t-elle déclaré. “Cela ne changera aucun traitement tout de suite.”