Combinaison de cellules CAR-T et de médicaments inhibiteurs pour le neuroblastome à haut risque

Combinaison de cellules CAR-T et de médicaments inhibiteurs pour le neuroblastome à haut risque

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La thérapie cellulaire par récepteur d'antigène chimérique (CAR)-T est une arme émergente puissante contre le cancer, modifiant les cellules T des patients afin qu'ils puissent mieux trouver et détruire les cellules tumorales. Mais la thérapie cellulaire CAR-T ne fonctionne pas bien dans tous les cancers, y compris dans de nombreux cas de neuroblastome, un cancer qui prend naissance dans le tissu nerveux des jeunes enfants et peut métastaser dans plusieurs zones du corps.

Le neuroblastome peut être mortel : les enfants atteints d'un neuroblastome à haut risque ont un taux de survie à cinq ans de seulement 50 %. Roberto Chiarle, MD, du Boston Children's Hospital et ses collègues rapportent maintenant un moyen d'améliorer l'efficacité de la thérapie cellulaire CAR-T dans le neuroblastome. Ils espèrent commencer bientôt à le tester chez les enfants à haut risque.

Donner plus de cibles aux cellules CAR-T

Chiarle et ses collègues avaient précédemment développé des cellules CAR-T qui ciblent spécifiquement le récepteur ALK, un oncogène connu responsable de nombreux cancers. Cependant, tous les patients atteints de neuroblastome n’ont pas des niveaux suffisamment élevés de récepteurs ALK sur leurs cellules tumorales pour attirer une forte attaque de cellules CAR-T.

Dirigée par la chercheuse Elisa Bergaggio, Ph.D., l'équipe de Chiarle a essayé d'ajouter un médicament inhibiteur d'ALK au traitement des cellules CAR-T. Ils ont découvert que l’inhibiteur non seulement atténue la signalisation oncogène des récepteurs ALK, mais qu’il augmente également le nombre de ces récepteurs à la surface des cellules, présentant ainsi davantage de cibles pour les cellules CAR-T chez les patients présentant une faible expression d’ALK.

“Les récepteurs ALK sont présents mais inactivés par l'inhibiteur ALK et, comme ils ne sont pas actifs, ils restent à la surface des cellules”, explique Chiarle. “Cette expression de surface accrue facilite l'engagement et l'activité de destruction des cellules CAR-T.”

Enrayer le neuroblastome métastatique

Comme le rapporte l'équipe dans Cellule cancéreuse, la combinaison de cellules CAR-T ciblées par ALK et d'inhibiteurs d'ALK s'est avérée être un traitement puissant chez les souris atteintes de neuroblastome métastatique. Les souris recevant la combinaison présentaient une croissance tumorale considérablement réduite et une meilleure survie.

Chiarle et Bergaggio travaillent actuellement à la création d'une version 2.0 améliorée et plus puissante de la thérapie. Entre-temps, le Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center a demandé l'autorisation à la Food and Drug Administration de tester la thérapie combinée chez les enfants atteints de neuroblastome réfractaire ou récidivant. Susanne Baumeister, MD, de Dana-Farber/Boston Children's dirigera l'essai clinique, qui devrait s'ouvrir ce printemps.

Les enfants atteints d’un neuroblastome en rechute ou réfractaire recevraient d’abord des doses croissantes de cellules CAR-T ciblant ALK seules. Si cela s’avère sûr, l’inhibiteur ALK serait ajouté. Les cellules CAR-T pour chaque patient seront fabriquées dans l’installation de thérapie génique du Dana-Farber Cancer Institute.

“Le neuroblastome récidivant à haut risque reste un problème clinique important”, déclare Suzanne Shusterman, MD, qui dirige le programme de neuroblastome au Dana-Farber/Boston Children's et sera co-investigatrice de l'essai. “Les données précliniques du Dr Chiarle sont très encourageantes et nous sommes très heureux de pouvoir proposer cette thérapie à nos patients.”

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