Comment le bien peut vaincre le mal dans la détermination génétique de la maladie d'Alzheimer

Comment le bien peut vaincre le mal dans la détermination génétique de la maladie d’Alzheimer

Accueil » Psychologie » Troubles mentaux » Adulte » Comment le bien peut vaincre le mal dans la détermination génétique de la maladie d’Alzheimer

Des chercheurs des instituts Gladstone ont découvert qu’une variante génétique rare connue sous le nom de “Mutation de Christchurch” peut bloquer les effets néfastes de l’apolipoprotéine E4, le facteur de risque le mieux établi pour la forme la plus courante de la maladie d’Alzheimer.

On sait depuis longtemps que le gène de l’apolipoprotéine E (APOE) affecte le risque de maladie d’Alzheimer à travers ses trois variantes principales : E2 (risque faible), E3 (risque intermédiaire) et E4 (risque élevé). Plus récemment, une modification génétique de ce gène, le “Mutation de Christchurch,” a été identifié chez une femme qui n’a pas développé la maladie d’Alzheimer, même si elle avait hérité d’un autre gène responsable d’une forme très rare mais très agressive de la maladie, ce qui soulève la possibilité que la mutation de Christchurch puisse protéger contre la maladie d’Alzheimer.

Aujourd’hui, des chercheurs des instituts Gladstone ont vérifié si la mutation de Christchurch pouvait également protéger contre les effets néfastes de l’APOE4, qui constitue un facteur de risque important pour la forme la plus courante de la maladie d’Alzheimer. Les scientifiques ont découvert que l’intégration de la mutation Christchurch dans le gène APOE4 réduit l’accumulation de la protéine tau, la neuroinflammation et la neurodégénérescence dépendantes de l’APOE4 dans les modèles de la maladie d’Alzheimer.

“C’est vraiment excitant que la mutation de Christchurch puisse conduire à une protection aussi large,” déclare Yadong Huang, MD, Ph.D., enquêteur de Gladstone, auteur principal de la nouvelle étude publiée dans Neurosciences naturelles. “Cela ouvre la porte à de nouvelles interventions thérapeutiques qui pourraient imiter les effets bénéfiques de cette mutation.”

Génétique complexe

En 2019, des chercheurs ont découvert une femme près de Medellin, en Colombie, qui a échappé au sort de sa famille atteint d’une maladie d’Alzheimer précoce. Elle et plusieurs membres de sa famille élargie étaient porteurs d’une variante du gène PSEN1 qui provoque une forme rare mais très agressive de la maladie d’Alzheimer à début précoce.

Cependant, elle était également porteuse d’une autre mutation : un minuscule changement dans le gène APOE connu sous le nom de mutation de Christchurch. La même mutation avait été identifiée des décennies plus tôt dans une famille de Christchurch, en Nouvelle-Zélande, et il a été démontré qu’elle avait un impact sur les taux de cholestérol et les maladies cardiaques.

“Il semblait probable que cette femme était protégée contre l’apparition précoce de la maladie d’Alzheimer grâce à la mutation APOE Christchurch,” dit Huang, qui est également directeur du Center for Translational Advancement à Gladstone et professeur de neurologie et de pathologie à l’UC San Francisco. “On s’est immédiatement demandé si cette mutation pouvait aussi avoir un effet protecteur contre la maladie d’Alzheimer à apparition tardive, qui représente la grande majorité des cas de la maladie.”

Le laboratoire de Huang avait déjà étudié l’impact de l’APOE4 sur les cellules cérébrales et avait développé des souches de souris, dont les propres gènes APOE ont été remplacés par des gènes APOE humains, et qui produisent également la protéine tau humaine, qui s’accumule dans le cerveau avec le vieillissement et dans la maladie d’Alzheimer. maladie.

Maxine Nelson, Ph.D., ancienne étudiante diplômée du laboratoire de Huang et auteur principal du nouvel article, et ses collaborateurs ont ensuite conçu ces souches de souris pour qu’elles présentent également la mutation de Christchurch. Ils ont également utilisé l’édition génique CRISPR pour modifier le gène APOE4 dans les cellules souches pluripotentes induites par l’homme, qui avaient été générées à partir des cellules sanguines d’un patient atteint de la maladie d’Alzheimer, puis développées en neurones matures dans une assiette.

“C’était incroyable de pouvoir rassembler toutes ces technologies pour répondre à une question qui avait des implications importantes à la fois pour la recherche et pour les patients,” dit Nelson.

Large protection

Chez les souris porteuses des gènes humains APOE4 et tau mais dépourvues de la mutation Christchurch, les chercheurs ont observé bon nombre des signes attendus de la maladie d’Alzheimer. La protéine tau s’est accumulée dans les neurones, les niveaux de neuroinflammation ont augmenté dans le cerveau et les cellules immunitaires connues sous le nom de microglies associées à la maladie sont devenues plus répandues.

Remarquablement, l’introduction de la mutation Christchurch dans ces modèles de souris a empêché ou réduit considérablement ces anomalies.

En comparant les neurones humains produisant APOE4 avec ou sans la mutation de Christchurch en culture cellulaire, les chercheurs ont pu identifier des mécanismes moléculaires qui pourraient contribuer aux effets bénéfiques de la mutation dans le cerveau.

Ces mécanismes sont liés au transfert de protéine tau de l’extérieur vers l’intérieur des neurones, ce qui pourrait contribuer aux déficiences neuronales dans la maladie d’Alzheimer. Ce transfert, ou absorption, de tau est médié par des molécules de surface cellulaire appelées protéoglycanes héparane sulfate (HSPG) et, en fin de compte, est fortement affecté par l’APOE et la mutation de Christchurch.

L’interaction de l’APOE avec les HSPG a été démontrée il y a 30 ans par le chercheur de Gladstone, Robert Mahley, MD, Ph.D., qui est également co-auteur de l’étude récemment publiée.

Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont découvert que la mutation de Christchurch réduit fortement la capacité d’APOE4 à se lier aux HSPG et que cet effet entraîne une réduction marquée de l’absorption neuronale de la protéine Tau.

“Les résultats suggèrent que le blocage de l’interaction d’APOE4 avec les HSPG pourrait aider à traiter ou à prévenir la maladie d’Alzheimer chez les personnes porteuses du gène APOE4,” dit Huang. “Cela pourrait être accompli avec des médicaments à petites molécules, des anticorps monoclonaux ou une thérapie génique. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires avant que de tels traitements puissent être développés et testés.”

Le papier, “La mutation APOE-R136S protège contre la pathologie Tau, la neurodégénérescence et la neuroinflammation induites par APOE4,” a été publié dans la revue Neurosciences naturelles.

★★★★★

A lire également