Comment les facteurs de transcription influencent les cellules bêta productrices d’insuline

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Une étude récente du laboratoire de Joseph Bass, MD, Ph.D., professeur de médecine Charles F. Kettering et chef du département d’endocrinologie du département de médecine, a révélé comment les facteurs de transcription au sein des cellules individuelles influencent l’identité et la fonction de l’insuline. -produire des cellules bêta dans le pancréas. Les résultats sont publiés dans Métabolisme cellulaire.

Des travaux antérieurs du laboratoire Bass ont révélé que l’horloge circadienne d’une cellule (l’ensemble des facteurs de transcription qui activent ou désactivent les gènes toutes les 24 heures) est essentielle pour que les cellules bêta régulent la production d’insuline dans le pancréas.

Plus précisément, les scientifiques ont découvert que certaines régions du génome des cellules bêta contiennent des facteurs de transcription spécialisés qui contrôlent la production et la libération d’insuline par les cellules à des moments précis du jour et de la nuit.

Dans la présente étude, les chercheurs ont cherché à comprendre comment ce timing circadien détermine à la fois le type et la fonction des cellules dans les tissus multicellulaires, tels que le pancréas.

En utilisant le séquençage unicellulaire pour analyser les cellules bêta des cellules des îlots humains, des amas de cellules dans le pancréas qui contiennent des cellules bêta et d’autres cellules productrices d’hormones, les chercheurs ont observé l’expression de l’une des deux signatures moléculaires uniques : Un état inflammatoire (soutenant la survie cellulaire) ou un état de signalisation cellulaire impliquant des voies de transcription « déterminant la lignée » (soutenant la fonction cellulaire).

“Nous avions toujours su que l’horloge circadienne, du moins dans la cellule bêta, était vraiment importante, mais nous avons découvert ici qu’il semble y avoir un rôle supplémentaire pour aider à renforcer ou contrôler l’identité cellulaire et l’aider éventuellement à basculer entre ces deux états différents. : Cet état inflammatoire et cet état plus déterminant de la lignée où il semble être plus fonctionnel”, a déclaré Benjamin Weidemann, étudiant au programme de formation des scientifiques médicaux (MSTP) et auteur principal de l’étude.

Dans les modèles murins, les chercheurs ont également découvert que les signaux fondamentaux qui déterminent le développement des cellules bêta codées par le facteur de transcription PDX1 interagissent avec ces voies pour réprimer ou désactiver la signalisation de l’inflammation.

“Si les cellules bêta commencent à perdre leur fonction de cellules productrices d’insuline, ce qui apparaît est un ensemble de gènes impliqués dans la détermination de la survie ou de la mort d’une cellule et appartenant aux voies de transduction du signal que nous appelons inflammatoires”, a déclaré Bass, qui est également directeur du Centre pour le diabète et le métabolisme et membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l’Université Northwestern.

Les résultats démontrent comment PDX1 protège les cellules bêta du stress et de l’inflammation et, en outre, induit une signalisation circadienne pour soutenir le bon fonctionnement et la croissance des cellules bêta.

“Nous pensons que certains de ces principes pourraient s’avérer impliqués dans les signaux importants pour indiquer à une cellule quelle devrait être son identité, pour maintenir cette identité et pour activer et désactiver la croissance cellulaire. Ce sont donc des processus très généraux qui trouvera probablement des applications dans différents contextes tissulaires, en particulier dans les cellules immunitaires”, a déclaré Bass.

Les résultats pourraient également avoir des implications sur les maladies métaboliques, en particulier le diabète de type 2, la forme de diabète la plus courante, et le diabète de type 1 ou juvénile, et pourraient éclairer les futures stratégies thérapeutiques, selon Bass.

À mesure qu’une cellule bêta perd sa capacité à désactiver ou à réprimer les signaux d’inflammation et de survie cellulaire, elle devient plus vulnérable aux signaux entrants qui déclenchent la mort cellulaire et les voies d’inflammation. L’un des principaux points d’entrée de ces signaux dans la cellule bêta est un récepteur appelé récepteur bêta de l’IL-1.

Les résultats suggèrent que le blocage de ce récepteur bêta de l’IL-1 pourrait améliorer la production d’insuline dans la cellule et pourrait constituer une stratégie efficace pour traiter l’hypoinsulinémie, caractérisée par une faible concentration d’insuline dans le sang. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires, selon Bass.

“Ce que nous pensons avoir appris est quelque chose de fondamental sur ce qui peut déterminer les propriétés fondamentales des cellules qui fonctionnent bien et constituent un pancréas sain par rapport à celles qui sont incapables de produire de l’insuline”, a déclaré Bass.

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