Comment un nouveau médicament pousse la capside du VIH jusqu’au point de rupture

Comment un nouveau médicament pousse la capside du VIH jusqu’au point de rupture

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Il y a un peu plus d'un an, l'Union européenne et la Food and Drug Administration des États-Unis ont approuvé un nouveau médicament antirétroviral pour traiter les infections par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le lénacapavir est le premier médicament disponible pour les patients conçu pour cibler l'armure protectrice du VIH : la capside du VIH.

Une équipe internationale de chercheurs dirigée par les chercheurs médicaux de l'UNSW Sydney dispose désormais de détails sur la façon dont ce nouveau médicament pousse la capside du VIH jusqu'au point de rupture, arrêtant ainsi le virus dans son élan. Les mécanismes moléculaires qu'ils ont découverts sont publiés dans la revue eLife et pourrait aider à affiner et à concevoir des thérapies antivirales plus efficaces.

Le VIH enveloppe son matériel génétique dans une enveloppe protéique pour protéger le virus alors qu'il convertit son ARN génomique en ADN en route vers le noyau après avoir pénétré dans la cellule cible. Développé par la société biopharmaceutique Gilead Sciences, le lénacapavir a été conçu pour contrecarrer cette protection même offerte par la capside. Ce médicament puissant et à action prolongée est le premier, et jusqu'à présent, le seul traitement anti-VIH approuvé à atteindre cet objectif.

“Le fait que la capside joue un rôle central à plusieurs étapes du cycle de vie viral et représente donc une très bonne cible médicamenteuse est un concept qui n'a émergé que ces dernières années”, a déclaré le professeur Till Böcking, qui a dirigé l'équipe avec Dr David Jacques.

Il est difficile de les construire pour les briser

En combinant des études sur les infections cellulaires avec l’imagerie d’une seule molécule, les chercheurs ont montré comment le lénacapavir perturbait le cycle de vie du VIH. Certains ont émis l’hypothèse que le médicament durcissait la capside pour enfermer le virus, l’empêchant ainsi de développer une infection. Au lieu de cela, l’équipe a constaté que la capside, renforcée par le médicament, devenait en réalité très cassante.

“Ce que nous avons découvert, c'est que cette hyper-stabilisation conduisait en réalité à une rupture prématurée de la capside, avant que le virus ne puisse finir de convertir son ARN en ADN”, a expliqué le professeur Böcking.

Dans la cellule cible, la capside se romprait avant que le virus n’atteigne le noyau, laissant son matériel génétique exposé à l’environnement hostile du cytoplasme de la cellule hôte. Pour étudier l'effet du lénacapavir sur les capsides individuelles au fil du temps, l'équipe a travaillé avec des particules non infectieuses de type VIH produites par les cellules.

“Grâce à notre configuration de microscope, nous pouvons examiner l'intégrité des capsides. En surveillant la libération des étiquettes fluorescentes chargées dans la capside, nous pouvons déterminer exactement quand elle se fissure”, a déclaré le Dr Walsh, l'un des principaux auteurs de l'étude.

Avec le Dr Leo James et d'autres collègues du Laboratoire de biologie moléculaire au Royaume-Uni, l'équipe a également examiné la construction de nouvelles capsides, recréant un processus qui aurait lieu après que de nouvelles copies du génome viral aient été regroupées pour être libérées par des virus infectés. cellules.

Ils ont découvert que le lénacapavir sabotait également l'intégrité de la capside à cette phase du cycle de vie du VIH en accélérant la construction de la capside pour forcer les erreurs de construction. Les capsides déformées produites étaient incapables de se fermer correctement et ne parviendraient pas à protéger le génome viral des attaques.

Cette étude règle non seulement le débat sur la question de savoir si les médicaments ciblant la capside renforcent ou affaiblissent la capside, mais le mécanisme découvert pourrait également être exploité pour cibler d'autres virus qui construisent des capsides pour se protéger des défenses de l'hôte.

“Le lénacapavir est bien meilleur que tout autre composé ciblant la capside. Nos résultats donnent une très bonne idée de la manière dont ce médicament peut être incroyablement efficace”, a déclaré le Dr Walsh.

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