Comment un virus provoque une rupture chromosomique, conduisant au cancer

Le virus Epstein-Barr (EBV) se transmet facilement par les fluides corporels, principalement la salive, comme les baisers, les boissons partagées ou l’utilisation des mêmes ustensiles de cuisine. Il n’est donc pas surprenant que l’EBV soit également l’un des virus les plus répandus : plus de 90 % de la population mondiale a été infectée, généralement pendant l’enfance.

L’EBV provoque la mononucléose infectieuse et des affections similaires, bien qu’il n’y ait souvent aucun symptôme. La plupart des infections sont bénignes et passent, mais le virus persiste dans le corps, devenant latent ou inactif, se réactivant parfois. Les infections latentes à long terme sont associées à plusieurs états inflammatoires chroniques et à plusieurs cancers.

Dans un nouvel article, publié le 12 avril 2023 dans la revue Naturedes chercheurs de l’Université de Californie à San Diego, du UC San Diego Moores Cancer Center et de Ludwig Cancer Research à l’UC San Diego, décrivent pour la première fois comment le virus exploite les faiblesses génomiques pour provoquer le cancer tout en réduisant la capacité du corps à le supprimer.

Ces découvertes montrent “comment un virus peut induire le clivage du chromosome 11 humain, initiant une cascade d’instabilité génomique qui peut potentiellement activer un oncogène causant la leucémie et inactiver un suppresseur de tumeur majeur”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Don Cleveland, Ph.D., Professeur émérite de médecine, de neurosciences et de médecine cellulaire et moléculaire à la faculté de médecine de l’UC San Diego.

“C’est la première démonstration de la façon dont le clivage d’un site ‘d’ADN fragile’ peut être sélectivement induit.”

Tout au long du génome de chaque personne ou d’un ensemble complet de gènes se trouvent des sites fragiles, des régions chromosomiques spécifiques plus susceptibles de produire des mutations, des cassures ou des lacunes lors de la réplication. Certains sont rares, certains sont communs; tous sont associés à des troubles et à des maladies, parfois héréditaires, parfois non, comme de nombreux cancers.

Dans la nouvelle étude, Cleveland et ses collègues se concentrent sur EBNA1, une protéine virale qui persiste dans les cellules infectées par l’EBV. EBNA1 était auparavant connu pour se lier à une séquence génomique spécifique dans le génome de l’EBV à l’origine de la réplication. Les chercheurs ont découvert qu’EBNA1 se lie également à un groupe de séquences de type EBV sur un site fragile du chromosome 11 humain où l’abondance croissante de la protéine déclenche une rupture chromosomique.

D’autres recherches antérieures ont montré qu’EBNA1 inhibe p53, un gène qui joue un rôle clé dans le contrôle de la division cellulaire et de la mort cellulaire. Il supprime également la formation de tumeurs lorsqu’il est normal. Les mutations de p53, en revanche, sont liées à la croissance des cellules cancéreuses.

Lorsque les scientifiques ont examiné les données de séquençage du génome entier pour 2 439 cancers dans 38 types de tumeurs du projet Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, ils ont découvert que les tumeurs cancéreuses avec EBV détectable révélaient des niveaux plus élevés d’anomalies du chromosome 11, y compris 100% de la tête et cas de cancer du cou.

« Pour un virus omniprésent qui est inoffensif pour la majorité de la population humaine, l’identification des personnes à risque susceptibles de développer des maladies associées à une infection latente est toujours un effort continu », a déclaré la première auteure de l’étude, Julia Li, Ph.D. , stagiaire postdoctoral au laboratoire de Cleveland.

« Cette découverte suggère que la sensibilité à la fragmentation induite par EBNA1 du chromosome 11 dépend du contrôle des niveaux d’EBNA1 produits lors d’une infection latente, ainsi que de la variabilité génétique du nombre de séquences de type EBV présentes sur le chromosome 11 chez chaque individu. , cette connaissance ouvre la voie au dépistage des facteurs de risque pour le développement de maladies associées à l’EBV. De plus, empêcher EBNA1 de se lier à ce groupe de séquences sur le chromosome 11 peut être exploité pour prévenir le développement de maladies associées à l’EBV.