Connexion intestin-cerveau : comment le microbiome influence le comportement social

Une étude récente sur des larves de poisson zèbre a montré que les microbes intestinaux étaient nécessaires au début de la vie pour l’expression typique du comportement social plus tard dans la vie. Conception par Medical News Today; photographie Nick David/Getty Images

• Le microbiote intestinal peut influencer le développement du cerveau et les comportements, mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas bien compris.
• Une étude récente sur des larves de poisson zèbre a montré que les microbes intestinaux étaient nécessaires au début de la vie pour l’expression typique du comportement social plus tard dans la vie.
• Le microbiote intestinal a modulé la fonction de la microglie, les cellules immunitaires du cerveau, pour influencer le développement d’une région du cerveau antérieur impliquée dans le comportement social.
• La composition altérée du microbiome intestinal est associée à des conditions neurodéveloppementales telles que l’autisme, et cette étude est une étape vers la compréhension du mécanisme sous-jacent à cette association.

Une étude récente a montré qu’un microbiome intestinal intact au début de la vie est essentiel au développement d’un comportement social sain plus tard dans la vie du poisson zèbre.

Le microbiome intestinal a influencé le développement d’une région du cerveau antérieur impliquée dans le comportement social, et ces effets du microbiote ont été médiés en modulant l’expression des gènes et l’abondance de la microglie dans la région cérébrale susmentionnée.

L’auteur de l’étude, le Dr Judith Eisen, neuroscientifique à l’Université de l’Oregon, a expliqué à Medical News Today :

“L’un des aspects les plus significatifs de notre étude est que les apports microbiens sont nécessaires tôt dans la vie pour le développement typique du système nerveux plus tard dans la vie, au moins dans le contexte d’une partie spécifique du cerveau du poisson zèbre. Le développement du cerveau du poisson zèbre est très similaire au développement du cerveau d’autres vertébrés, y compris les humains, il semble donc probable que des processus similaires se produisent également au cours du développement du cerveau d’autres vertébrés. Étant donné que la santé intestinale et les microbes résidents sont désormais impliqués dans de nombreuses affections neurologiques, nous espérons que la compréhension des mécanismes de base reliant l’intestin et le cerveau conduira à de nouvelles interventions.

Les résultats ont été récemment publiés dans PLOS Biology.

Microbiome intestinal et troubles neurodéveloppementaux

Des études antérieures ont suggéré que la composition altérée du microbiome intestinal est associée à des troubles neurodéveloppementaux tels que les troubles du spectre autistique (TSA) et la schizophrénie, qui se caractérisent par des déficits du comportement social.

Mais la façon dont le microbiome influence le développement des régions cérébrales impliquées dans les comportements sociaux dans les états sains et malades n’est pas bien comprise.

D’autres recherches ont montré que le microbiome intestinal peut influencer le développement du cerveau et les comportements sociaux associés dans des modèles animaux.

Par exemple, des souris sans germes élevées en l’absence d’exposition à des micro-organismes présentent des déficits dans les comportements sociaux à l’âge adulte. De plus, l’absence de niveaux typiques de microbiote est associée à des changements dans l’expression des gènes et les niveaux de neurotransmetteurs dans les régions cérébrales impliquées dans ces comportements sociaux.

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé le poisson zèbre pour examiner plus en détail les voies impliquées dans la médiation des effets du microbiote sur le développement des comportements sociaux. Le poisson zèbre peut être génétiquement modifié et ses larves sont transparentes, ce qui permet d’examiner les changements structurels du cerveau au cours du développement.

De plus, entre 12 et 16 jours après la fécondation, le poisson zèbre commence à afficher des comportements sociaux complexes, notamment le shoaling, l’agressivité et l’orientation sociale.

L’orientation sociale fait référence au comportement stéréotypé affiché par le poisson zèbre lorsqu’il rencontre pour la première fois un autre poisson zèbre à travers une barrière transparente. Ce comportement implique que le poisson zèbre s’approche d’un autre animal et oriente le corps à un angle de 45 à 90 °.

Le microbiote peut influencer les comportements sociaux chez le poisson zèbre, mais la façon dont le microbiote influence le développement des comportements sociaux n’est pas bien comprise.

Étudier les influences du microbiote sur les comportements sociaux

Au début du développement, les neurones étendent des appendices ou des processus (c’est-à-dire des axones et des dendrites) pour former des connexions ou des synapses avec d’autres neurones. Ces axones et dendrites sont souvent très ramifiés et proviennent de structures arborescentes appelées tonnelles.

Le développement précoce est caractérisé par la surabondance de connexions synaptiques et une ramification étendue des processus neuronaux. L’élagage de ces branches et connexions surabondantes au cours du développement précoce est essentiel pour affiner le système nerveux afin de produire le comportement approprié.

Par exemple, des études ont trouvé des déficits dans l’élagage et des connexions excessives entre les neurones dans des modèles animaux d’autisme. Le réglage fin des circuits cérébraux qui sous-tendent diverses fonctions, y compris les comportements sociaux, repose souvent sur l’exposition à certains stimuli internes ou externes pendant une fenêtre de temps spécifique ou une période critique.

Les chercheurs avaient précédemment identifié une sous-population spécifique de neurones, appelée vTely321, dans le cerveau antérieur du poisson zèbre qui sont nécessaires pour exprimer un comportement d’orientation sociale.

Ces neurones développent probablement leurs connexions avec d’autres neurones au cours du développement précoce, et ces modèles de connectivité pourraient être potentiellement modulés par le microbiote au début de la vie pour influencer le comportement social.

Chez le poisson zèbre, l’intestin est colonisé par des micro-organismes environ 4 jours après la fécondation, alors que le comportement d’orientation sociale est fortement exprimé 14 jours après la fécondation.

Dans la présente étude, les chercheurs se sont intéressés à comprendre le rôle du microbiote intestinal dans le développement sain des neurones vTely321 au début de la vie et son impact ultérieur sur le comportement d’orientation sociale.

Détermination de la fenêtre d’opportunité

Pour examiner le rôle du microbiote dans le développement d’un comportement d’orientation sociale au début de la vie, les chercheurs ont inoculé au poisson zèbre sans germe un microbiote typique 7 jours après la fécondation.

Le comportement social du groupe expérimental susmentionné a été comparé au groupe témoin composé d’animaux sans germes qui ont été inoculés avec le microbiote le jour de la fécondation.

Quatorze jours après la fécondation, les chercheurs ont découvert que le poisson zèbre du groupe expérimental passait moins de temps à la fois à proximité d’un poisson stimulant et dans l’orientation stéréotypée 45–90˚ que le poisson du groupe témoin.

Ces déficits d’orientation sociale suggèrent que la présence de microbes intestinaux avant 7 jours après la fécondation était nécessaire pour développer des comportements sociaux qui se sont exprimés 1 semaine plus tard.

En d’autres termes, l’exposition au microbiote après la période critique initiale n’a pas été en mesure de sauver les déficits du comportement d’orientation sociale.

Microbiote intestinal et schémas de ramification altérés

Compte tenu du rôle des neurones vTely321 dans la médiation du comportement d’orientation sociale, les chercheurs ont examiné l’impact du microbiote sur les schémas de prolifération et de connectivité de ces neurones.

Les chercheurs ont découvert que l’absence de microbiote avant 7 jours après la fécondation n’influençait pas la prolifération des neurones vTely321.

Cependant, 7 jours après la fécondation, les schémas de ramification des neurones vTely321 étaient plus complexes chez le poisson zèbre sans germe que chez les animaux témoins avec un microbiote typique.

De plus, la complexité accrue des schémas de ramification a persisté 14 jours après la fécondation, même après l’inoculation du poisson zèbre sans germe avec un microbiote typique 7 jours après la fécondation.

Ces résultats suggèrent que l’absence de microbiote intestinal au cours des 7 premiers jours suivant la fécondation a entraîné une altération des schémas de connectivité dans la région du cerveau antérieur vTely321 et, par la suite, des déficits du comportement d’orientation sociale.

Examen du rôle de la microglie

La microglie, les cellules immunitaires primaires du cerveau, est impliquée dans l’élagage des synapses et joue un rôle important dans la médiation du développement de comportements sociaux sains.

Les auteurs de l’étude ont découvert que le poisson zèbre sans germe présentait moins de microglie dans le cerveau antérieur que les animaux témoins avec un microbiote normal.

De plus, l’inoculation d’animaux sans germes avec des espèces individuelles de microbes intestinaux après la fécondation a contribué à restaurer partiellement le nombre de microglies et à réduire la densité des branches neuronales dans le cerveau antérieur à des degrés divers.

Cela suggère que des différences dans la composition globale du microbiome pourraient influencer le nombre de microglies et la densité des branches neuronales dans les régions impliquées dans le comportement social et prédisposer certains individus à des troubles tels que l’autisme.

Pour examiner plus en détail le rôle de la microglie, le chercheur a inhibé un gène spécifique de la microglie chez les embryons de poisson zèbre pour induire une baisse soutenue des niveaux de microglie dans le cerveau antérieur jusqu’à au moins 7 jours après la fécondation.

Le poisson zèbre avec des niveaux inférieurs de microglie dans le cerveau antérieur a montré une densité de branches neuronales plus élevée 7 jours après la fécondation que les animaux témoins avec des niveaux de microglie sains. Le poisson zèbre avec des niveaux de microglie inférieurs a également passé une durée plus courte à proximité du poisson stimulus dans le test d’orientation sociale.

Ces résultats suggèrent que les microbes intestinaux peuvent influencer la distribution de la microglie dans le cerveau antérieur pour limiter la complexité des schémas de ramification et, par la suite, moduler le comportement social.

Poisson zèbre sans germe et système du complément

Les chercheurs ont également examiné les différences dans les modèles d’expression génique dans la microglie 6 jours après la fécondation chez des larves de poisson zèbre sans germes et des animaux témoins avec un microbiote intestinal intact.

Les gènes exprimés différemment chez le poisson zèbre sans germe comprenaient ceux des protéines qui font partie du système du complément. Les protéines du complément font partie du système immunitaire et peuvent faciliter l’élimination des cellules endommagées et des agents pathogènes.

De plus, des études suggèrent que les protéines du complément peuvent se lier aux axones et aux synapses et faciliter leur élimination par la microglie.

Ces résultats suggèrent que le microbiote module l’expression des gènes dans la microglie, y compris ceux codant pour les protéines du complément, au cours du développement précoce, ce qui peut faciliter l’élagage des branches neuronales dans les neurones vTely321.

Le Dr John Cryan, neuroscientifique à l’Université de Cork, en Irlande, a déclaré au MNT :

« Cette étude ajoute une preuve supplémentaire du rôle du microbiome, en particulier au début de la vie, dans la formation du comportement social. Les connaissances mécanistes impliquant la microglie en tant qu’acteur clé mettent en évidence la puissance du modèle de poisson zèbre pour démêler les interactions microbiome-cerveau. L’objectif principal du domaine est de voir si les implications de ce travail élégant peuvent se traduire pour les humains dans des conditions sociales normales ou dans des troubles avec une sociabilité altérée.

Le Dr Eisen a ajouté : « En savoir plus sur la façon dont les microbes intestinaux influencent le développement du cerveau nous aidera à comprendre comment favoriser un microbiome intestinal sain qui soutient le développement et le fonctionnement précoces du système nerveux.

Recherches connexes et études futures sur l’intestin et le comportement social

Dans un autre article publié par la même équipe dans BMC Genomics, les chercheurs ont examiné plus en détail le profil d’expression génique des neurones vTely321.

Les chercheurs avaient précédemment montré que ces neurones produisent le neurotransmetteur acétylcholine.

Dans la présente étude, les chercheurs ont caractérisé le profil d’expression génique de ces neurones et ont montré qu’ils expriment également un autre neurotransmetteur, l’acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Une autre caractéristique distinctive des neurones vTely32 était qu’ils exprimaient simultanément trois facteurs de transcription appartenant à la famille des facteurs de transcription LIM.

Ces facteurs de transcription et les deux neurotransmetteurs ont servi ensemble de marqueurs spécifiques aux neurones vTely321. Sur la base de l’expression de ces facteurs de transcription et des deux neurotransmetteurs, les chercheurs ont pu identifier une population similaire de cellules dans le cerveau antérieur de souris à l’aide d’une base de données électronique.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si ce groupe de neurones dans le cerveau antérieur de la souris est également impliqué dans le comportement social.