Dégradation des protéines desmosomales en tant que mécanisme sous-jacent des maladies cardiaques

Les mutations dans les gènes qui forment le desmosome sont la cause la plus fréquente de cardiomyopathie arythmogène (ACM), une maladie cardiaque, qui touche une personne sur 2 000 à 5 000 dans le monde. Des chercheurs du groupe d’Eva van Rooij ont maintenant découvert comment une mutation du gène desmosomal plakophilin-2 conduit à l’ACM. Ils ont découvert que les changements structurels et fonctionnels dans les cœurs ACM causés par une mutation de la plakophiline-2 sont le résultat d’une dégradation accrue des protéines desmosomales. Les résultats de cette étude publiée dans Science Médecine translationnelle le 22 mars 2023, approfondir notre compréhension de l’ACM et pourrait contribuer au développement de nouvelles thérapies pour cette maladie.

L’ACM est une maladie cardiaque progressive et héréditaire pour laquelle aucun traitement n’existe actuellement pour arrêter sa progression. Bien que les patients ne présentent initialement aucun symptôme, ils présentent un risque plus élevé d’arythmie et d’arrêt cardiaque soudain. Au fur et à mesure que la maladie progresse, des plaques de tissu fibreux et adipeux se forment dans le cœur, ce qui peut entraîner une insuffisance cardiaque. À ce stade, les patients ont besoin d’une transplantation cardiaque comme traitement.

Plakophiline-2

Plus de 50 % de tous les cas d’ACM sont causés par une mutation dans l’un des gènes desmosomes, qui forment ensemble des structures protéiques complexes appelées desmosomes. Les desmosomes forment des “ponts” entre les cellules individuelles du muscle cardiaque, permettant aux cellules de se contracter de manière coordonnée. La plupart des mutations desmosomiques qui causent l’ACM se produisent dans un gène appelé plakophilin-2. Néanmoins, on sait très peu de choses sur la façon dont les mutations de ce gène conduisent à la maladie.

Pour changer cela, le laboratoire Van Rooij a d’abord étudié des échantillons de cœur humain de patients ACM porteurs de mutations du gène de la plakophiline-2. “Nous avons constaté des niveaux inférieurs de toutes les protéines desmosomiques et des protéines desmosomales désorganisées dans les zones fibrotiques des cœurs ACM”, explique Jenny (Hoyee) Tsui, premier auteur de l’article. “De plus, le tissu musculaire cardiaque 3D en culture provenant d’un patient porteur d’une mutation de la plakophiline-2 n’a pas pu continuer à battre à des fréquences de stimulation plus élevées, ce qui ressemble aux arythmies observées en clinique”, a-t-elle déclaré.

ACM chez la souris

Les chercheurs ont ensuite utilisé un outil génétique appelé CRISPR/Cas9 pour introduire la mutation humaine de la plakophiline-2 chez la souris afin d’imiter l’ACM. Cela leur a permis d’étudier plus en détail la progression de la maladie. Ils ont observé que les vieilles souris ACM porteuses de cette mutation avaient des niveaux inférieurs de protéines desmosomales et des problèmes de relaxation cardiaque, similaires aux patients ACM.

De manière frappante, les chercheurs ont découvert que la mutation réduisait les niveaux de protéines desmosomales même chez les jeunes souris en bonne santé dont le cœur se contractait normalement. À partir de là, ils ont conclu qu’une perte de protéines desmosomales pourrait être à la base de l’apparition de l’ACM causée par une mutation de la plakophiline-2.

Dégradation des protéines

Les chercheurs ont ensuite expliqué la perte de protéines desmosomales. Pour cela, ils ont étudié à la fois les niveaux d’ARN et de protéines chez leurs souris ACM. “Les niveaux de protéines desmosomales étaient plus faibles chez nos souris ACM que chez les souris témoins en bonne santé. Cependant, les niveaux d’ARN de ces gènes étaient inchangés. Nous avons découvert que ces découvertes surprenantes sont le résultat d’une dégradation accrue des protéines dans les cœurs ACM”, explique Sebastiaan van Kampen, co-premier auteur de l’article.

Tsui ajoute : « Lorsque nous avons traité nos souris ACM avec un médicament qui empêche la dégradation des protéines, les niveaux de protéines desmosomales ont été restaurés. Plus important encore, les niveaux restaurés de protéines desmosomales ont amélioré la gestion du calcium des cellules du muscle cardiaque, ce qui est vital pour leur fonctionnement normal. .”

Vers de nouvelles thérapies

Les résultats de cette étude ouvrent de nouvelles perspectives sur le développement de l’ACM et indiquent que la dégradation des protéines pourrait être une cible intéressante pour de futures thérapies.

« La dégradation des protéines se produit dans chaque cellule de notre corps et est cruciale pour le fonctionnement de ces cellules. Pour surmonter les effets secondaires des futures thérapies, nous devrons développer des médicaments qui empêchent spécifiquement la dégradation des protéines desmosomales dans les cellules du muscle cardiaque », explique Eva van Rooij, chef de groupe à l’Institut Hubrecht et dernier auteur de l’étude. “Des recherches supplémentaires sont donc nécessaires pour réaliser cela. À l’avenir, ces nouveaux médicaments spécifiques pourraient potentiellement être utilisés pour arrêter l’apparition et prévenir la progression de l’ACM.”