Des anomalies du développement neurologique pourraient jeter les bases de la maladie d’Alzheimer

Et si la maladie d’Alzheimer laissait son empreinte sur l’embryon ? Khadijeh Shabani et ses collègues de l’équipe Brain Development dirigée par Bassem Hassan (Inserm) à l’Institut du Cerveau de Paris montrent que la protéine précurseur amyloïde (APP) a un rôle biologique spécifique au cours du neurodéveloppement. Il retarde le début de la neurogenèse, c’est-à-dire la différenciation des cellules souches en différentes lignées de cellules nerveuses.

De subtiles perturbations de ce mécanisme pourraient, chez certains individus, induire des vulnérabilités qui n’apparaissent qu’à l’âge adulte après des décennies de stress biologique. La maladie d’Alzheimer pourrait alors être considérée comme un trouble neurodéveloppemental d’apparition particulièrement tardive. Ces résultats sont publiés dans Avancées scientifiques.

Dans le cortex cérébral, la neurogenèse – la formation de cellules neurales à partir de cellules souches – commence chez le fœtus à partir de cinq semaines de gestation et est presque terminée à 28 semaines. C’est un processus complexe avec des mécanismes finement réglés. « Chez l’homme, la neurogenèse dure particulièrement longtemps par rapport aux autres espèces, explique Khadijeh Shabani, post-doctorante à l’Institut du cerveau de Paris. “Les cellules souches neurales restent à l’état progéniteur pendant une période prolongée. Ce n’est que plus tard qu’elles se différencient en cellules gliales, astrocytes ou oligodendrocytes qui formeront l’architecture du cerveau et de la moelle épinière.”

Jusqu’à présent, les chercheurs ne savaient pas comment était régulé cet équilibre entre la prolifération des cellules souches et leur différenciation en plusieurs types cellulaires. Surtout, ils ignoraient si la durée exceptionnellement longue de la neurogenèse humaine pouvait ouvrir la voie à des vulnérabilités spécifiques à notre espèce, telles que les maladies neurodégénératives. Pour mieux comprendre comment notre cerveau se forme pendant cette période cruciale, l’équipe a enquêté.

APP, chef d’orchestre de la production neuronale

“Nous nous sommes intéressés à la protéine précurseur amyloïde, ou APP, qui est fortement exprimée tout au long du développement du système nerveux”, explique Hassan. “C’est une cible de recherche passionnante car sa fragmentation produit les fameux peptides amyloïdes, dont l’agrégation toxique est associée à la mort neuronale observée dans la maladie d’Alzheimer. Nous soupçonnons donc que l’APP pourrait jouer un rôle central dans les premiers stades de la maladie.”

Chez de nombreuses espèces, l’APP est impliquée dans divers processus biologiques, tels que la réparation des lésions cérébrales, l’orchestration de la réponse cellulaire après une privation d’oxygène ou le contrôle de la plasticité cérébrale. Il est fortement exprimé lors de la différenciation et de la migration des neurones corticaux, suggérant un rôle essentiel dans la neurogenèse. Mais qu’en est-il des humains ?

Pour suivre l’expression de l’APP au cours du développement du cerveau humain, les chercheurs ont utilisé des données de séquençage cellulaire obtenues à partir du fœtus à dix semaines, puis à 18 semaines de gestation. Ils ont observé que la protéine était d’abord exprimée dans six types cellulaires, puis, quelques semaines plus tard, dans pas moins de 16 types cellulaires. Ils ont ensuite utilisé la technique des ciseaux génétiques CRISPR-Cas9 pour produire des cellules souches neurales dans lesquelles l’APP n’était pas exprimée. Ils ont ensuite comparé ces cellules génétiquement modifiées avec des cellules obtenues in vivo.

“Cette comparaison nous a fourni des données précieuses”, explique Shabani. “Nous avons observé qu’en l’absence d’APP, les cellules souches neurales produisaient beaucoup plus de neurones, plus rapidement, et étaient moins enclines à proliférer à l’état de cellule progénitrice.” Plus précisément, l’équipe a montré que l’APP était impliquée dans deux mécanismes génétiques affinés : d’une part, la signalisation canonique WNT, qui contrôle la prolifération des cellules souches, et l’activation d’AP-1, qui déclenche la production de nouveaux neurones. En agissant sur ces deux leviers, l’APP est capable de réguler le moment de la neurogenèse.

La neurogenèse humaine, trop humaine

Alors que la perte d’APP accélère fortement la neurogenèse cérébrale chez l’homme, ce n’est pas le cas chez les rongeurs. « Dans les modèles murins, la neurogenèse est déjà très rapide, trop rapide pour que la privation d’APP puisse l’accélérer davantage. On peut imaginer que le rôle régulateur de cette protéine est négligeable chez la souris, alors qu’elle est essentielle au développement neurologique de notre espèce : acquérir son forme finale, notre cerveau a besoin de générer d’énormes quantités de neurones sur une très longue période, et selon un plan défini. Des anomalies liées à l’APP pourraient entraîner une neurogenèse prématurée et un stress cellulaire important, dont les conséquences seraient observables plus tard », suggère Hassan . “De plus, les régions du cerveau dans lesquelles apparaissent les premiers signes de la maladie d’Alzheimer prennent également le plus de temps à mûrir pendant l’enfance et l’adolescence.”

Et si le moment de la neurogenèse humaine était directement lié aux mécanismes de la neurodégénérescence ? Bien que les maladies neurodégénératives soient généralement diagnostiquées entre 40 et 60 ans, les chercheurs pensent que les signes cliniques apparaissent plusieurs décennies après le début du déclin de certaines connexions neuronales. Cette perte de connectivité peut elle-même refléter des anomalies à l’échelle moléculaire présentes dès l’enfance ou même plus tôt.

D’autres études seront nécessaires pour confirmer que l’APP joue un rôle central dans les perturbations neurodéveloppementales qui ouvrent la voie à la maladie d’Alzheimer. Auquel cas, “ces perturbations conduisent à la formation d’un cerveau qui fonctionne normalement à la naissance mais qui est particulièrement vulnérable à certains événements biologiques – comme l’inflammation, l’excitotoxicité ou les mutations somatiques – et à certains facteurs environnementaux comme une mauvaise alimentation, le manque de sommeil. , infections, etc. », ajoute le chercheur. « Au fil du temps, ces différents stress pourraient conduire à une neurodégénérescence, un phénomène propre à l’espèce humaine et rendu particulièrement visible par l’augmentation de l’espérance de vie.