Des bactéries artificielles trouvent des tumeurs, puis alertent les cellules immunitaires
Combinant les découvertes en immunologie du cancer avec une ingénierie génétique sophistiquée, les chercheurs de l’Université de Columbia ont créé une sorte d ‘«escouade de suicide bactérienne» qui cible les tumeurs, attirant les propres cellules immunitaires de l’hôte vers le cancer pour le détruire. Le nouvel ouvrage, publié aujourd’hui dans Avancées scientifiquesmarque une avancée majeure dans les efforts visant à mobiliser des bactéries non pathogènes pour lutter contre le cancer.
Les scientifiques savent depuis des années que certaines espèces de bactéries peuvent se développer à l’intérieur des tumeurs. “On a émis l’hypothèse que cela était dû au faible pH, à l’environnement nécrotique et immuno-exclu… qui est unique au cœur d’une tumeur et favorise la croissance bactérienne tout en empêchant l’élimination des bactéries par les cellules immunitaires”, déclare Nicholas Arpaia, Ph.D. , professeur adjoint de microbiologie et d’immunologie au Vagelos College of Physicians and Surgeons de Columbia et auteur principal du nouvel article. Dans le cadre d’une collaboration continue avec Tal Danino, Ph.D., professeur agrégé de génie biomédical à Columbia Engineering, le Dr Arpaia a élaboré une stratégie anti-tumorale autour de ce phénomène.
Au cœur de l’approche se trouve une souche probiotique de la bactérie E. coli, conçue avec un circuit de lyse synchronisé. Une fois que les cellules bactériennes atteignent un quorum à l’intérieur d’une tumeur, le circuit se déclenche, provoquant la lyse ou la rupture de la plupart des bactéries, libérant leur contenu. Auparavant, les chercheurs ont ajouté des gènes aux microbes codant pour des protéines qui bloquent la croissance des cellules tumorales ou qui marquent la tumeur pour la digestion par les cellules immunitaires.
“Mon étudiant diplômé, Thomas [Savage]a eu l’idée d’utiliser potentiellement cette plate-forme pour fournir des chimiokines », explique le Dr Arpaia, qui est également membre du Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC) du NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center.
Attirer les lymphocytes T tueurs
Les immunologistes ont découvert que différentes chimiokines, des protéines de signalisation du système immunitaire, attirent différents types de cellules immunitaires et les stimulent à réagir de manière spécifique. Dans le nouveau travail, l’équipe a inclus une version mutée d’un gène de chimiokine humaine qui attire les cellules T “tueuses”. “Bien que les réponses des lymphocytes T spécifiques aux antigènes dérivés de la tumeur soient amorcées, il arrive parfois que malgré l’amorçage des lymphocytes T anti-tumoraux, ils ne soient pas recrutés dans l’environnement tumoral”, explique le Dr Arpaia.
Pour augmenter encore l’efficacité thérapeutique, les chercheurs ont ajouté une deuxième souche bactérienne exprimant une autre chimiokine, cette fois pour attirer les cellules dendritiques. “En couplant cela avec des chimiokines qui entraînent l’infiltration et l’activation des cellules dendritiques, un type de cellule immunitaire innée critique, la détection des antigènes tumoraux est augmentée”, explique le Dr Arpaia. Les cellules dendritiques activées mangent les cellules tumorales, puis présentent leurs antigènes aux cellules T, qui peuvent alors mieux reconnaître les cellules tumorales et y répondre de manière plus fiable.
Le nouveau travail a impliqué des collaborateurs du Département de pathologie et de biologie cellulaire, du HICCC et du Data Science Institute de Columbia, et s’est également appuyé sur une longue série de découvertes antérieures faites par d’autres. “Grâce à des décennies de recherche qui nous ont permis de comprendre comment se développe une réponse immunitaire, [we’re] développer des thérapies qui ciblent spécifiquement chacune de ces étapes discrètes », explique le Dr Arpaia.
Dans des modèles murins de cancer, les bactéries modifiées induisent des réponses immunitaires robustes contre les tumeurs qui ont été injectées directement avec les bactéries, ainsi que contre des tumeurs plus éloignées qui n’ont pas été injectées. La livraison des bactéries par voie intraveineuse fonctionne également. “Ce que nous voyons, c’est que les bactéries ne coloniseront que l’environnement de la tumeur et qu’elles n’atteignent qu’un niveau de quorum suffisant pour induire la lyse dans la tumeur, nous ne pouvons donc pas détecter de bactéries dans d’autres organes sains”, explique le Dr Arpaia.
Les scientifiques continuent de bricoler le système pour l’optimiser, tout en jetant les bases pour le faire passer aux essais cliniques. Le Dr Arpaia et certains de ses collaborateurs ont déposé une demande de brevet sur l’approche et font partie d’une société, GenCirq, Inc., pour développer davantage la thérapie.
