Des cellules immunitaires « épuisées » pourraient être à l’origine de la maladie d’Alzheimer

Des cellules immunitaires « épuisées » pourraient être à l’origine de la maladie d’Alzheimer

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Les souris atteignent le crépuscule de leur vie vers l’âge de deux ans, soit l’équivalent approximatif de 80 ans chez l’homme. Et lorsque les chercheurs introduisent des mutations spécifiques chez les souris et les vieillissent, les souris peuvent devenir distraites et irritables, présentant finalement des signes de la maladie d’Alzheimer qui ne sont pas sans rappeler ceux de nombreux humains âgés.

Maintenant, une étude publiée dans la revue Immunitédémontre que les microglies, les cellules immunitaires du cerveau, dépérissent à mesure que la maladie d’Alzheimer s’installe chez les souris et les humains, et qu’APOE4, une variante génétique clé impliquée dans la maladie d’Alzheimer, peut médier ces changements.

“Les souris plus âgées et celles porteuses de la variante APOE4 ont des cellules immunitaires épuisées et fatiguées dans leur cerveau, et nous avons découvert un phénomène similaire dans des ensembles de données humaines”, explique Sohail Tavazoie, professeur Leon Hess à Rockefeller. L’équipe a baptisé cette nouvelle classe de cellules épuisées TIM, pour microglies inflammatoires en phase terminale. Les TIM ont perdu la capacité d’éliminer efficacement la plaque dentaire du cerveau et pourraient ainsi contribuer à la maladie d’Alzheimer.

L’étude met également en lumière la façon dont l’aducanumab, un médicament contre la maladie d’Alzheimer, pourrait interagir avec les cellules immunitaires du cerveau. “Lorsque des souris porteuses du variant APOE4 ont été traitées à l’aducanumab, nous avons constaté que leur TIM retrouvait certaines fonctionnalités”, explique Alon Millet, chercheur diplômé du laboratoire Tavazoie.

Âge et inflammation

Les humains sont porteurs de l’une des trois variantes du gène APOE : APOE2, APOE3 et APOE4. Des travaux antérieurs du laboratoire Tavazoie ont démontré que ces variantes peuvent jouer un rôle central dans la façon dont l’organisme réagit aux maladies allant du cancer au COVID, mais le lien entre la maladie d’Alzheimer et APOE4 est particulièrement bien établi : la variante APOE4, portée par environ 20 pour cent de la population, est considéré comme l’un des facteurs de risque génétiques les plus importants pour la maladie d’Alzheimer.

Tavazoie, Millet et Jose Ledo (maintenant membre du corps professoral de l’Université médicale de Caroline du Sud) ont passé quatre ans à développer des modèles murins de la maladie d’Alzheimer qui expriment des variantes de l’APOE humaine, puis à les faire vieillir pour avoir une meilleure idée de la manière dont APOE4 influence leur cerveau. La maladie d’Alzheimer s’installe. “La génération systématique de ces souris était une entreprise majeure”, explique Tavazoie. “Il s’agissait d’un projet en cours rendu possible par la rencontre des expertises spécifiques de Jose et d’Alon.”

L’équipe a ensuite construit un atlas unicellulaire des cellules immunitaires cérébrales de ces souris et a identifié une population de microglies criblée de signes de stress et d’inflammation qui n’avaient pas été décrits auparavant.

Les cerveaux des souris avec APOE4 ont été envahis par le TIM, alors que d’autres variantes avaient comparativement moins de TIM. Une fois qu’ils ont su quoi rechercher, l’équipe a également commencé à trouver du TIM dans des tissus cérébraux humains donnés par des patients atteints de la variante APOE4. Les résultats suggèrent qu’APOE4 pourrait augmenter le risque de maladie d’Alzheimer en affaiblissant les cellules immunitaires du cerveau.

Les chercheurs ont également découvert que le traitement des souris avec l’aducanumab, un médicament contre la maladie d’Alzheimer récemment approuvé, améliorait leur état et réhabilitait le TIM endommagé. Fait intéressant, les effets du médicament étaient beaucoup plus prononcés chez les souris atteintes d’APOE4. Et même si ces résultats préliminaires ne peuvent pas être transposés immédiatement en clinique, “cela pourrait être un premier indice selon lequel l’aducanumab agit différemment avec différents génotypes”, explique Millet. “C’est quelque chose que les cliniciens devraient examiner.”

Aider le système immunitaire à s’aider lui-même

Certains chercheurs soupçonnent qu’un système immunitaire sain élimine la plaque dentaire avant qu’elle ne s’accumule dans le cerveau et que la maladie d’Alzheimer est ce qui se produit lorsque ce système échoue et que la plaque s’accumule. Selon cette théorie, la réhabilitation des microglies trop fatiguées pour faire leur travail pourrait donner au cerveau le coup de pouce dont il a besoin pour se protéger. Si tel est le cas, le TIM serait une cible thérapeutique prometteuse.

“Les TIM marinent dans ce milieu inflammatoire pendant des années jusqu’à ce qu’ils ne soient plus capables d’y faire face”, explique Millet. “Si nous pouvons les ramener à un état sain, peut-être que le système immunitaire sera en mesure de contrôler la maladie d’Alzheimer.”

Sur ce front, l’équipe va maintenant explorer les molécules de signalisation qui conduisent à la formation de TIM, dans le but de contribuer au développement de médicaments qui interfèrent avec le processus, à maintenir la microglie en bonne santé et à réduire le déclin cognitif. À long terme, cela pourrait conduire à une nouvelle thérapie contre la maladie d’Alzheimer.

L’équipe vérifiera également si le TIM existe dans d’autres maladies. Millet soupçonne que, même si les TIM ont pu passer inaperçus jusqu’à présent, ces cellules immunitaires épuisées pourraient également être impliquées dans d’autres maladies cérébrales, des tumeurs à la maladie de Parkinson. “L’inflammation provoque l’accumulation de TIM, alors peut-être que ce que nous observons n’est pas spécifique à la maladie d’Alzheimer”, dit-il.

“La plupart des microglies pourraient devenir des TIM si nous leur donnons suffisamment de temps.”

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