Des chercheurs ciblent une mutation conduisant au cancer du pancréas

Après 30 années de résultats décourageants en essayant de développer des médicaments pour inhiber une protéine mutée associée à certains des cancers les plus difficiles à traiter, la recherche sur les protéines RAS est en plein essor.

De nouvelles découvertes ont révisé la notion selon laquelle le RAS est une cible « non médicamentable » ou que les mutations individuelles du RAS sont indiscernables dans leurs effets, a déclaré John O’Bryan, Ph.D., chercheur au MUSC Hollings Cancer Center.

O’Bryan, avec son partenaire de recherche de longue date Shohei Koide, Ph.D., directeur des produits biologiques contre le cancer au Perlmutter Cancer Center de NYU Langone, et d’autres collaborateurs de Hollings et Perlmutter, ont maintenant ajouté à ce corpus croissant de connaissances avec leur développement de monocorps synthétiques qui non seulement s’attachent à KRAS(G12D), une mutation spécifique de RAS courante dans les cancers du pancréas, du poumon et colorectal, mais inhibent également certaines actions de KRAS(G12D).

Surtout, la méthode qu’ils ont utilisée pour développer les monobodies fournit un modèle pour cibler d’autres mutations actuellement considérées comme « non médicamenteuses ».

Cibler KRAS

Les protéines RAS sont des interrupteurs biochimiques marche/arrêt qui régulent la signalisation de nombreux récepteurs de facteurs de croissance et d’hormones.

“C’est un relais de signal vraiment critique dans la cellule”, a déclaré O’Bryan. Mais les mutations signifient que le RAS reste bloqué en position « on », conduisant à une croissance incontrôlée et, éventuellement, au cancer.

O’Bryan et Koide travaillent ensemble sur RAS depuis plus d’une décennie. Dans leur article publié dans le Actes de l’Académie nationale des sciences ils rendent compte de ces monocorps synthétiques ainsi que de la structure d’une poche cachée sur KRAS (G12D) que les chercheurs ciblent comme entrée secrète pour les médicaments anticancéreux.

“Quand vous fabriquez un monobody, vous ne savez pas ce qu’il va faire”, a expliqué O’Bryan. “Cela peut simplement se lier et n’avoir aucun effet. Mais il s’avère que presque tous les monocorps que nous avons créés pour le RAS sont inhibiteurs, ce qui signifie qu’ils se lient à des régions importantes nécessaires au fonctionnement du RAS. Et donc, d’abord en démontrant qu’ils se lient et inhibent sélectivement le RAS, puis en déterminant où ils se lient, nous pouvons mieux comprendre comment ces régions du RAS sont importantes pour le fonctionnement de la protéine.

Les mutations RAS sont présentes dans environ 20 % de tous les cancers humains, a déclaré O’Bryan, mais peuvent être trouvées dans plus de 90 % des adénocarcinomes canalaires pancréatiques (PDAC), le type de cancer du pancréas le plus courant.

“Le RAS est en fait un moteur de cette tumeur. C’est l’un des événements déclencheurs de la formation du PDAC”, a déclaré O’Bryan.

Leur publication intervient à un moment où la compréhension du RAS fait un bond en avant. Au cours des deux dernières années, la Food and Drug Administration a approuvé deux médicaments contre le cancer du poumon ciblant KRAS (G12C), une autre protéine mutante RAS fréquente. Et cette année, un essai clinique préliminaire sur un médicament ciblant le KRAS (G12D) a commencé. Le développement de ce médicament n’a été possible que grâce aux travaux de Kevan Shokat, Ph.D., qui a découvert la poche cachée ciblée par ces médicaments, a déclaré O’Bryan.

O’Bryan et Koide, cependant, ont commencé leur travail avant que quiconque ne connaisse cette poche cachée, en triant dans des bibliothèques de monocorps.

“Il s’avère que notre monocorps se lie autour de cette poche et l’ouvre davantage”, a déclaré O’Bryan. “Cela suggère qu’il pourrait y avoir des moyens d’utiliser ces informations dans la conception et le développement de médicaments.”

Dans leur article, les chercheurs décrivent également la structure de cette poche cachée, qui, selon eux, fournit des données importantes pour ceux qui développent des inhibiteurs de KRAS(G12D) de nouvelle génération.

Ils pensent également que les technologies d’ingénierie protéique utilisées pour développer leurs monobodies pourraient être utilisées contre d’autres cibles difficiles et, en fin de compte, s’avérer une approche plus simple.

Alors même qu’O’Bryan et Koide peaufinaient leur article pour PNAS, leur travail sur RAS se poursuivait, à la fois individuellement et ensemble.

O’Bryan a récemment reçu une subvention du ministère de la Défense pour travailler sur l’administration de monocorps dans les poumons comme thérapies potentielles, et il travaille avec Aaron Hobbs, Ph.D., un collègue scientifique de Hollings, dont les recherches se concentrent sur KRAS(G12R ) dans le cancer du pancréas.