Des chercheurs découvrent une nouvelle molécule thérapeutique prometteuse pour l’anorexie mentale

L’anorexie mentale (AN) est la maladie psychiatrique la plus mortelle en dehors du trouble lié à l’utilisation d’opioïdes, avec peu d’options de traitement efficaces. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de Yale révèle un nouveau traitement potentiel pour le trouble, ainsi que pour l’anorexie induite par le cancer et d’autres troubles de l’humeur.

Alors que les scientifiques ne comprennent toujours pas les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’anorexie, une équipe dirigée par le chercheur principal Yingqun Huang, MD, Ph.D., professeur d’obstétrique, de gynécologie et de sciences de la reproduction à la Yale School of Medicine, a découvert qu’une petite molécule synthétique appelé Bobcat339 a considérablement affaibli l’AN, ainsi que l’anxiété associée et les comportements de type dépressif, dans un modèle de souris, provoquant peu d’effets secondaires.

L’équipe espère que les résultats, publiés dans Actes de l’Académie nationale des sciencesest une étape vers le développement de nouveaux traitements sûrs.

“Cette petite molécule, Bobcat339, peut atténuer l’AN dans un modèle de souris”, explique Huang. “Nous proposons donc qu’il pourrait également être efficace dans le traitement de l’AN humain et peut-être de l’anorexie induite par le cancer et des troubles de l’humeur associés.”

Une surprise dans le laboratoire oriente les chercheurs vers l’anorexie

La découverte de Bobcat339, dit Huang, était “une chose fortuite”. Elle avait étudié une protéine appelée TET3, membre de la famille des protéines TET (TET1/2/3), dans le contexte du diabète de type 2 et a découvert en 2020 que son expression était augmentée dans le foie des patients diabétiques. En délivrant du matériel génétique connu sous le nom de petits ARN interférents (siARN) ciblant TET3 spécifiquement sur le foie des souris, son équipe a découvert qu’ils pouvaient atténuer le diabète de type 2 dans des modèles animaux.

Ensuite, Huang a appris que Bobcat339 est un inhibiteur de la protéine TET. Intriguée, elle espère que ce pourrait être une bonne molécule pour traiter le diabète de type 2. À sa grande surprise, après avoir ingéré Bobcat339 dans leur eau potable, les souris ne se sont pas améliorées. “Les souris ont commencé à manger comme des folles, l’hyperphagie”, explique Huang. “Au début, c’était tellement décevant.”

Mais le chemin parcouru par Bobcat339 à travers le corps des souris a conduit à une découverte cruciale. Après que l’équipe de Huang ait nourri les souris avec la molécule, ils ont découvert qu’elle se rendait également au cerveau, où elle régulait TET3 en interagissant avec les neurones AgRP. Ce groupe de neurones, situé dans l’hypothalamus, joue un rôle important dans la régulation de l’alimentation, de la dépense énergétique et d’autres comportements complexes, notamment l’anxiété, la dépression et les comportements compulsifs.

“Ces neurones sont très importants non seulement pour réguler l’apport alimentaire, mais aussi pour l’humeur”, déclare le co-auteur de l’article Tamas Horvath, DVM, Ph.D., président et professeur Jean et David W. Wallace de médecine comparée et professeur de neurosciences et de l’obstétrique, de la gynécologie et des sciences de la reproduction.

Cela a conduit à une autre publication, dans le Journal d’investigation clinique, dans lequel les équipes de Huang et Horvath ont utilisé l’inactivation CRISPR de TET3 spécifiquement dans les neurones AgRP chez la souris et ont découvert cette hyperphagie induite ainsi que des effets anti-anxiété et anti-dépressifs. Cela a suscité l’intérêt des équipes pour l’utilisation de Bobcat339 pour neutraliser le TET3 et traiter une condition totalement différente : l’AN.

L’anorexie endommage le corps et l’esprit

L’AN se caractérise par une consommation alimentaire réduite, un faible poids corporel et une activité obsessionnelle-compulsive comme l’exercice excessif, ainsi que des troubles de l’humeur tels que la dépression et l’anxiété. Il est notoirement difficile à traiter. Même après que les patients se sont rétablis en termes d’apport alimentaire, de poids corporel et de niveau d’exercice, les problèmes d’humeur persistent souvent. La condition peut être traitée avec une psychothérapie et un soutien nutritionnel, mais ces interventions ont une faible efficacité et des taux de rechute élevés. Il n’y a pas de médicament disponible pour l’AN.

Le modèle d’anorexie basé sur l’activité est un modèle bien établi dans lequel les souris sont maintenues dans un appareil avec une roue en marche. En retenant la nourriture des souris et en ne la rendant disponible que deux heures par jour pendant trois jours, les chercheurs peuvent induire un comportement d’anorexie. Les souris réduisent rapidement leur consommation de nourriture, perdent du poids et présentent un comportement obsessionnel-compulsif de course à pied. Après trois jours, les chercheurs reprennent une alimentation normale.

L’équipe de Huang a pris des mesures pendant les périodes de restriction et de récupération. Les souris qui ont reçu du Bobcat339 par injections intrapéritonéales ont montré une consommation alimentaire significativement plus élevée et une course de roue compulsive plus faible que les souris non traitées pendant la période de restriction. Après avoir repris l’alimentation normale, bien que les souris du groupe témoin non traité aient retrouvé leur poids corporel, elles présentaient toujours des comportements dépressifs et anxieux.

“Chez l’homme, l’AN se manifeste généralement pendant la puberté, mais les problèmes d’humeur persistent souvent jusqu’à l’âge adulte. Une chose similaire s’est produite avec notre modèle de souris”, explique Huang.

En revanche, les souris traitées avec Bobcat339 ont montré moins de ces comportements. “Cette petite molécule aide les souris à maintenir leur apport alimentaire, à maintenir leur poids corporel et à inhiber les comportements compulsifs”, dit-elle. “Ce médicament agit également pour atténuer les comportements anxieux et dépressifs.”

L’équipe espère que la molécule pourra également être utile dans le traitement des humains aux prises avec l’anorexie mentale, ainsi que ceux aux prises avec des troubles de l’humeur. Contrairement aux antidépresseurs typiques, qui peuvent prendre des semaines pour faire effet, il a été constaté que Bobcat339 améliorait les problèmes associés à l’humeur en aussi peu qu’une journée. L’équipe prévoit également de mener de futures études évaluant sa capacité à atténuer l’anorexie et la dépression induites par le cancer.