Des chercheurs découvrent une nouvelle mutation « Shanghai APP » dans la maladie d’Alzheimer d’apparition tardive
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive affectant des dizaines de millions de personnes dans le monde, et c’est la cause la plus fréquente de démence. La MA précoce est généralement associée à des mutations des gènes APP, PSEN1 et PSEN2, conduisant à une forme plus agressive de la maladie avec des symptômes atypiques. En revanche, la mutation “Shanghai APP” récemment découverte a été liée à LOAD, qui affecte une plus grande population de patients atteints de MA.
Dans une étude publiée dans Gènes et maladies, des chercheurs de l’hôpital Ruijin, affilié à l’école de médecine de l’Université Jiao Tong de Shanghai, et trois autres équipes ont détecté la mutation APP de Shanghai chez un patient chinois qui a développé un déclin de la mémoire au milieu des années 70. Les techniques de neuroimagerie ont confirmé la présence d’un dépôt généralisé de bêta-amyloïde, une caractéristique clé de la MA.
À l’aide d’une simulation de dynamique moléculaire et d’expériences in vitro, l’équipe a découvert que la mutation E674Q entraînait une augmentation du traitement de l’APP et de la production d’amyloïde β, une protéine toxique liée à la maladie d’Alzheimer. De plus, les expériences d’agrégation biochimique ont suggéré que le peptide E674Q présentait une agrégation plus élevée que le peptide de type sauvage, en particulier la formation de filaments qui articulaient plusieurs fibrilles.
Pour étudier plus avant les effets de la mutation in vivo, les chercheurs ont introduit le gène APP mutant E674Q dans l’hippocampe de souris âgées de deux mois en utilisant le transfert de gène du virus adéno-associé (AAV). L’étude a révélé que la mutation E674Q entraînait un comportement d’apprentissage altéré et une charge pathologique accrue chez le modèle murin, démontrant son rôle pathogène dans la MA.
La substitution E674Q a présenté un fort effet amyloïdogène et, à la connaissance des chercheurs, il s’agit de la seule mutation pathogène connue dans la séquence de traitement amyloïde provoquant LOAD. Cette découverte est importante car elle pourrait ouvrir de nouvelles voies pour comprendre le développement de LOAD et conduire à des traitements plus efficaces pour les patients atteints de cette forme de maladie d’Alzheimer.
La découverte de la nouvelle mutation Shanghai APP offre une occasion unique d’approfondir les mécanismes moléculaires sous-jacents à LOAD. Des recherches plus approfondies sur les effets de la mutation E674Q sont essentielles pour explorer le développement potentiel de thérapies ou d’interventions ciblées susceptibles de ralentir ou d’arrêter la progression de la MA.
En comprenant comment cette mutation spécifique contribue à l’apparition et à la progression de LOAD, les scientifiques pourraient être en mesure de concevoir de nouvelles stratégies pour prévenir ou traiter cette maladie dévastatrice, améliorant ainsi la qualité de vie de dizaines de millions de patients et de leurs familles.
Fourni par l’Université médicale de Chongqing
