Des chercheurs piratent l'horloge interne des neurones pour accélérer l'étude des maladies neurologiques

Des chercheurs piratent l’horloge interne des neurones pour accélérer l’étude des maladies neurologiques

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Les neurones qui composent notre cerveau et notre système nerveux mûrissent lentement, sur plusieurs mois. Et bien que cela puisse être bénéfique d’un point de vue évolutif, la lenteur de la croissance des cellules rend l’étude des maladies neurodégénératives et neurodéveloppementales – comme la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et l’autisme – en laboratoire assez difficile.

Actuellement, les cellules nerveuses dérivées de cellules souches pluripotentes humaines mettent des mois à atteindre un état adulte en laboratoire – un calendrier qui reflète la lenteur du développement du cerveau humain. (« Les cellules souches pluripotentes » ont le potentiel de se développer en de nombreux autres types de cellules.)

Une nouvelle recherche menée par le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) a toutefois découvert un moyen de « pirater » les horloges internes des cellules pour accélérer le processus. Ces travaux apportent un nouvel éclairage sur la façon dont les calendriers de développement des cellules sont régulés.

“Ce rythme lent du développement des cellules nerveuses a été associé aux capacités cognitives uniques et complexes des humains”, déclare Lorenz Studer, MD, directeur du Centre de biologie des cellules souches de MSK et auteur principal de deux études récentes publiées dans Nature et Biotechnologie naturelle. “Des recherches antérieures ont suggéré la présence d’une” horloge “dans les cellules qui détermine le rythme du développement de nos neurones, mais sa nature biologique était restée largement inconnue jusqu’à présent.”

Nouvelles connaissances sur le développement des cellules nerveuses

Les chercheurs, dirigés par le premier auteur de l’étude, Gabriele Ciceri, Ph.D., ont identifié une « barrière » épigénétique dans les cellules souches qui donnent naissance aux cellules neurales. (« Les changements épigénétiques » sont ceux qui n’altèrent pas le code ADN.) Cette barrière agit comme un frein au processus de développement et détermine la vitesse à laquelle les cellules mûrissent. En inhibant la barrière, les scientifiques ont pu accélérer le développement des neurones, ont-ils rapporté le 31 janvier dans Nature.

“En étudiant le développement du cerveau chez la souris, j’ai été frappé par la façon dont les neurones progressent à travers une série d’étapes selon un calendrier très précis”, explique le Dr Ciceri, chercheur principal au Studer Lab de l’Institut Sloan Kettering de MSK. “Mais ce calendrier crée un grand défi pratique lorsque l’on travaille avec des neurones humains : ce qui prend des heures et des jours chez la souris nécessite des semaines et des mois dans les cellules humaines.”

En outre, l’équipe a montré que cette barrière épigénétique déterminante est construite dans les cellules souches neurales bien avant qu’elles ne se différencient en différents types de neurones. Ils ont également découvert des niveaux plus élevés de barrière dans les neurones humains que dans les neurones de souris, ce qui pourrait aider à expliquer les différences dans le rythme de maturation cellulaire selon les espèces.






Découvrir la biologie fondamentale

Que de telles découvertes aient été faites dans un centre de cancérologie n’est pas aussi surprenant qu’il y paraît à première vue. Le Studer Lab s’efforce depuis longtemps d’exploiter les progrès de la biologie des cellules souches pour développer de nouvelles thérapies contre les maladies dégénératives et le cancer, toutes deux fortement associées au vieillissement.

De plus, MSK est depuis longtemps un leader dans la recherche « scientifique fondamentale », c’est-à-dire la science qui cherche à développer une compréhension fondamentale de la biologie humaine.

Environ la moitié du budget des National Institutes of Health (NIH) est consacrée au financement de la recherche scientifique fondamentale, et la grande majorité des médicaments approuvés par la Food and Drug Administration ces dernières années impliquaient une recherche fondamentale financée par des fonds publics, selon le NIH.

“Toutes les avancées majeures dans le traitement du cancer ces dernières années (thérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire, thérapie cellulaire CAR T, vaccins contre le cancer) sont toutes ancrées dans la recherche fondamentale”, déclare Joan Massagué, Ph.D., directrice du Sloan Kettering. Institute et directeur scientifique de MSK. “Parfois, il faut des années pour que la pertinence médicale d’une découverte particulière devienne claire.”

« Un outil de recherche précieux »

Une deuxième étude, dirigée par Emiliano Hergenreder et Andrew Minotti, étudiants diplômés du Studer Lab, et publiée le 2 janvier dans Biotechnologie naturelle, ont identifié une combinaison de quatre produits chimiques qui, ensemble, peuvent favoriser la maturation neuronale. Baptisé GENtoniK, ce cocktail chimique réprime à la fois les facteurs épigénétiques qui inhibent la maturation cellulaire et stimule les facteurs qui la favorisent.

En plus d’aider à amener les neurones à un état adulte plus rapidement en laboratoire, cette approche est prometteuse pour d’autres types de cellules, notent les chercheurs.

Non seulement il a été démontré que GENtoniK accélérait la maturation des neurones corticaux (impliqués dans les fonctions cognitives) et des motoneurones spinaux (impliqués dans le mouvement), mais les produits chimiques étaient également capables d’accélérer le développement de plusieurs autres types de cellules dérivées de cellules souches, notamment mélanocytes (cellules pigmentaires) et cellules bêta pancréatiques (cellules endocrines).

“La génération de neurones humains dans une assiette à partir de cellules souches constitue une avancée unique dans l’étude de la santé et des maladies du cerveau”, notent les éditeurs de la revue dans une note de recherche accompagnant l’étude. “Un obstacle majeur dans ce domaine vient du fait que les neurones humains nécessitent plusieurs mois pour mûrir au cours du développement, ce qui rend difficile la récapitulation du processus in vitro. Les auteurs fournissent un outil de recherche précieux en développant un simple cocktail de médicaments qui accélère la maturation. laps de temps.”

Les résultats pourraient être particulièrement utiles pour modéliser des troubles comme l’autisme qui impliquent des problèmes de connectivité synaptique, explique le Dr Studer.

Néanmoins, note-t-il, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour développer des modèles de troubles neurodégénératifs qui ne surviennent que très tard dans la vie, comme la maladie de Parkinson, qui est depuis longtemps au centre des recherches de Studer.

“En général, une personne a entre 60 et 70 ans lorsque la maladie débute. Aucun bébé ne contracte la maladie de Parkinson”, dit-il. “Donc, pour ces maladies, nous devons être capables de mettre les cellules non seulement dans un état adulte, mais dans un état semblable à celui d’une personne âgée. C’est quelque chose sur lequel nous continuons à travailler.”

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