Des chercheurs s’attaquent à un obstacle majeur à la réparation cardiaque par cellules souches
Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Seattle ont conçu des cellules souches qui ne génèrent pas d’arythmies dangereuses, une complication qui a jusqu’à présent contrecarré les efforts visant à développer des thérapies à base de cellules souches pour les cœurs blessés.
“Nous avons trouvé ce à quoi nous devons nous attaquer pour rendre ces cellules sûres”, a déclaré Silvia Marchiano, boursière postdoctorale dans le laboratoire de Chuck Murry à l’UW Medicine Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine. Marchiano est l’auteur principal d’un article décrivant les résultats publiés le jeudi 6 avril dans la revue Cellule Cellule Souches. Le travail a été réalisé en collaboration avec la société de Seattle Sana Biotechnology.
Dans des études précédentes, l’équipe de Murry a utilisé des cellules musculaires cardiaques créées à partir de cellules souches pour réparer les dommages au muscle cardiaque causés par l’infarctus du myocarde. Ce type de crise cardiaque survient lorsque le flux sanguin vers le muscle cardiaque est bloqué, entraînant ainsi la mort des cellules cardiaques. Les cellules cardiaques ne se régénèrent pas, de sorte que le muscle affecté est remplacé par du tissu cicatriciel. Cela affaiblit le cœur et altère sa capacité à pomper le sang. Des dommages graves peuvent entraîner une insuffisance cardiaque et la mort.
Pour créer leurs cellules cardiaques thérapeutiques, les chercheurs de Seattle ont utilisé des cellules souches pluripotentes. Contrairement aux cellules souches adultes, qui se sont spécialisées pour devenir des types de cellules spécifiques, les cellules souches pluripotentes peuvent devenir n’importe quel type de cellule dans le corps.
De 2012 à 2018, l’équipe de Seattle a injecté avec succès des cellules souches pluripotentes dans les parois cardiaques endommagées afin de créer un nouveau muscle pour remplacer celui perdu lors d’un infarctus. Dans des études animales, ils ont montré que les cellules greffées s’intégreraient au muscle cardiaque, battreaient en synchronisation avec les autres cellules cardiaques et amélioreraient la contractilité du cœur. Ces résultats ont démontré que la thérapie par cellules souches pourrait potentiellement être utilisée pour sauver les cœurs endommagés.
Mais il y avait une complication majeure. Au cours des premières semaines de greffe, les cœurs avaient tendance à battre à un rythme dangereusement élevé. À moins qu’un moyen ne puisse être trouvé pour prévenir ou supprimer ce problème, les cellules souches ne pourraient pas devenir un traitement sûr pour l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque.
“Notre objectif est de créer des cellules contractiles fonctionnelles qui n’essaieraient pas de suivre leur propre rythme”, a déclaré Murry.
Dans le cœur mature, la fréquence cardiaque est régulée par des cellules spécialisées appelées cellules du stimulateur cardiaque. Ces cellules génèrent des signaux électriques à intervalles réguliers qui induisent la contraction des autres cellules cardiaques.
Dans les cellules du stimulateur cardiaque, la tension effectue des allers-retours de négatif (hyperpolarisé) à positif (dépolarisé). Murry le compare à un métronome avec des ions positifs entrant et sortant de la cellule à travers ces canaux. La vitesse à laquelle ce cycle de repolarisation et de dépolarisation se produit détermine la fréquence cardiaque.
Dans les cœurs embryonnaires précoces, cependant, ce système, dans lequel relativement peu de cellules sont devenues des cellules de stimulateur cardiaque spécialisées tandis que les autres sont devenues des cellules contractiles quiescentes, ne s’est pas développé. Toutes les cellules sont des stimulateurs cardiaques. Murry et ses collègues soupçonnaient que les cellules souches greffées se comportaient comme des cellules embryonnaires précoces générant de manière chaotique des signaux et provoquant des rythmes cardiaques dangereux.
Pour déterminer ce qui faisait que ces cellules se comportaient de cette façon, les chercheurs ont utilisé une technique appelée séquençage d’ARN pour découvrir quels canaux ioniques étaient fabriqués à différents moments de la maturation des cellules. Le séquençage a révélé que certains types de canaux ioniques apparaissent tôt dans le développement puis disparaissent à mesure que la cellule mûrit tandis que d’autres types de canaux ioniques apparaissent plus tard dans le développement. Comme un mystère qui se déroule, cela a donné aux chercheurs leur liste de suspects.
Pour déterminer quels canaux ioniques étaient les coupables du courant provoquant l’arythmie, les scientifiques ont utilisé l’édition du génome basée sur CRISPR pour éliminer systématiquement les gènes dépolarisants ou pour activer les gènes repolarisants. Cela s’est avéré étonnamment complexe. Ils avaient émis l’hypothèse qu’il y aurait un seul canal ionique provoquant l’arythmie, mais aucune des modifications à un seul gène n’a éliminé les rythmes cardiaques rapides. Les chercheurs ont ensuite entrepris un processus minutieux de “jouer les combinaisons” en effectuant des modifications génétiques doubles et triples. Malheureusement, aucune de ces modifications n’a éliminé l’arythmie, et certaines semblaient l’aggraver.
Enfin, les scientifiques ont créé une lignée de cellules souches dans laquelle trois gènes dépolarisants ont été éliminés et un gène repolarisant a été activé. Cela a fait l’affaire. Les cellules musculaires cardiaques générées à partir de ces cellules souches étaient électriquement au repos, comme le muscle cardiaque adulte, mais elles se contractaient lorsqu’elles recevaient un signal électrique pour imiter un stimulateur cardiaque naturel. Les chercheurs ont appelé ces cellules “MEDUSA” (pour modifier l’ADN électrophysiologique pour comprendre et supprimer les arythmies). Les cardiomyocytes MEDUSA se greffent dans le cœur, mûrissent en cellules adultes, s’intègrent électriquement dans le muscle cardiaque et battent en synchronisation avec la stimulation naturelle, le tout sans générer de rythme cardiaque dangereux. Ceci, dit Murry, est la condition sine qua non pour la régénération du cœur.
Murry prévient que des tests supplémentaires avec les cellules modifiées devront être effectués, mais, ajoute-t-il, “je pense que nous avons surmonté le plus grand obstacle à la régénération du cœur humain”.
