Des chercheurs utilisent des bactéries colonisant la peau pour créer une thérapie topique contre le cancer chez la souris

En étudiant un type de bactérie qui vit sur la peau saine de chaque être humain, des chercheurs de Stanford Medicine et un collègue sont peut-être tombés sur une nouvelle façon puissante de lutter contre le cancer.

Après avoir modifié génétiquement la bactérie, appelée Staphylococcus epidermidis, pour produire un antigène tumoral (une protéine unique à la tumeur capable de stimuler le système immunitaire), ils ont appliqué la bactérie vivante sur la fourrure de souris atteintes de cancer. La réponse immunitaire résultante était suffisamment forte pour tuer même un type agressif de cancer de la peau métastatique, sans provoquer d’inflammation.

“Cela ressemblait presque à de la magie”, a déclaré Michael Fischbach, Ph.D., professeur agrégé de bio-ingénierie. “Ces souris avaient des tumeurs très agressives qui se développaient sur leur flanc, et nous leur avons donné un traitement doux où nous avons simplement pris un tampon de bactéries et l’avons frotté sur la fourrure de leur tête.”

Leurs recherches ont été publiées en ligne le 13 avril dans Science. Fischbach est l’auteur principal et Yiyin Erin Chen, MD, Ph.D., ancien chercheur postdoctoral à Stanford Medicine, maintenant professeur adjoint de biologie au Massachusetts Institute of Technology, est l’auteur principal.

Colonisateurs cutanés

Des millions de bactéries, champignons et virus vivent à la surface d’une peau saine. Ces sympathiques colons jouent un rôle crucial dans le maintien de la barrière cutanée et la prévention des infections, mais il existe de nombreuses inconnues sur la façon dont le microbiote cutané interagit avec le système immunitaire de l’hôte. Par exemple, unique parmi les bactéries colonisatrices, le staphylocoque déclenche la production de puissantes cellules immunitaires appelées lymphocytes T CD8, les cellules “tueuses” responsables de la lutte contre les infections graves ou le cancer.

Les chercheurs ont montré qu’en insérant un antigène tumoral dans l’épiderme du staphylocoque, ils pouvaient inciter le système immunitaire de la souris à produire des lymphocytes T CD8 ciblant l’antigène choisi. Ces cellules ont voyagé à travers les souris et ont rapidement proliféré lorsqu’elles ont rencontré une tumeur correspondante, ralentissant considérablement la croissance tumorale ou éteignant complètement les tumeurs.

“Voir ces tumeurs disparaître, en particulier sur un site éloigné de l’endroit où nous avons appliqué la bactérie, était choquant”, a déclaré Fischbach. “Il nous a fallu un certain temps pour croire que cela se produisait.”

Le mystère des lymphocytes T qui ne font rien

Fischbach et son équipe n’ont pas commencé à essayer de lutter contre le cancer. Ils voulaient répondre à une question beaucoup plus fondamentale : pourquoi un organisme hôte gaspillerait-il de l’énergie en fabriquant des cellules T conçues pour attaquer des bactéries colonisatrices utiles ? D’autant plus que ces lymphocytes T sont “spécifiques à l’antigène”, ce qui signifie que chaque lymphocyte T possède un récepteur de référence qui correspond à un seul fragment de la bactérie qui l’a activé.

Encore plus étrange, les lymphocytes T CD8 induits par l’épiderme staphylococcique naturel ne provoquent pas d’inflammation ; en fait, ils semblent ne rien faire du tout. La plupart des scientifiques pensaient que les cellules T induites par les colons devaient être fondamentalement différentes des cellules T régulières, a déclaré Fischbach, car au lieu de voyager dans tout le corps pour chasser leur cible, elles semblaient rester juste sous la surface de la peau, programmées pour maintenir la paix entre bactérie et hôte.

Pour tester si ces lymphocytes T CD8 induits par les colons pouvaient se comporter comme des lymphocytes T tueurs ordinaires, les chercheurs ont conçu une souche de staphylocoque pour produire un antigène différent, qui générerait des lymphocytes T spécifiques d’un modèle de tumeur couramment étudié chez la souris.

Ils ont génétiquement greffé un petit fragment d’ADN codant pour une partie d’une protéine appelée ovalbumine à la surface de l’épiderme du staphylocoque. Ils ont choisi l’ovalbumine parce qu’elle a été conçue dans de nombreuses lignées tumorales de souris couramment étudiées, y compris un type de mélanome agressif, et peut donc agir comme un antigène tumoral dans plusieurs types de cancer.

Le pouvoir des lymphocytes T spécifiques à la tumeur

Ensuite, les scientifiques ont appliqué les bactéries génétiquement modifiées à des souris saines. Parce que le staphylocoque est un colonisateur efficace de la peau, ils n’avaient pas besoin de nettoyer ou de raser la fourrure des animaux, mais simplement de frotter la bactérie sur leur tête. Comme prévu, la colonisation n’a causé aucune inflammation ou infection.

En tant que témoins, d’autres souris ont été traitées soit sans bactérie, soit avec un épiderme de staphylocoque de type sauvage (n’exprimant pas le peptide d’ovalbumine) ou un épiderme de staphylocoque exprimant l’ovalbumine tué par la chaleur, qui ne pouvait pas coloniser la peau car elle était morte.

Six jours plus tard, les scientifiques ont injecté aux souris des cellules tumorales de mélanome exprimant l’ovalbumine. Alors que les trois types de souris témoins développaient rapidement des tumeurs cutanées, celles qui avaient été traitées avec des épidermes de staphylocoque vivants génétiquement modifiés développaient des tumeurs beaucoup plus lentement et, dans de nombreux cas, ne développaient pas du tout de tumeurs.

Lorsque les chercheurs ont cherché une explication, ils ont trouvé des lymphocytes T CD8 spécifiques à l’ovalbumine dans les ganglions lymphatiques drainants de la peau, dans la rate et dans les tumeurs à croissance lente, ce qui signifie, selon Fischbach, que les lymphocytes T générés par les bactéries colonisatrices doivent porter le même potentiel immunitaire que les lymphocytes T tueurs ordinaires.

“Honnêtement, je ne m’attendais pas à ce que cela fonctionne”, a déclaré Chen. “Tous les autres types de recherche sur les vaccins contre les tumeurs impliquent la radiothérapie, la chimiothérapie ou la chirurgie, mais nous n’avons pratiquement rien fait à ces souris. Les lymphocytes T ont fait le travail pour nous.”

15 tumeurs sur 16 ont disparu

Pour savoir si leur méthode pouvait traiter un mélanome établi, les chercheurs ont essayé d’injecter des cellules cancéreuses jusqu’à deux semaines avant la colonisation avec l’épiderme de staphylocoque génétiquement modifié.

Même lorsque le mélanome s’est métastasé dans les poumons, le traitement avec la bactérie a considérablement réduit la taille des tumeurs ou les a éliminées, améliorant considérablement les temps de survie des souris. La méthode a également fonctionné lorsque les chercheurs ont utilisé des antigènes de mélanome naturels, plutôt que de l’ovalbumine.

Lorsque les chercheurs ont combiné le nouveau traitement avec un deuxième type d’immunothérapie conçu pour renforcer l’activité des lymphocytes T, appelé “blocage des points de contrôle”, le bénéfice a été encore plus prononcé : 15 tumeurs établies sur 16 ont disparu. Lorsque les souris ont été réinjectées avec plus de cellules cancéreuses 30 jours plus tard, les tumeurs ne se sont toujours pas développées.

“Cela semble être la preuve d’une réponse immunitaire de la mémoire”, a déclaré Fischbach, “similaire à ce qui se passe après un vaccin”.

Les chercheurs pensent maintenant que l’organisme hôte produit ces lymphocytes T pour se vacciner essentiellement contre les colons, se protégeant contre les inévitables coupures et éraflures qui pourraient permettre aux bactéries de franchir la barrière cutanée.

“Dans ces expériences, nous avons essentiellement trompé l’hôte en lui faisant croire que la tumeur est infectée par des bactéries”, a déclaré Fischbach, “et ensuite l’hôte s’attaque à cette tumeur de manière agressive.”

Les scientifiques ont également remplacé l’antigène de mélanome par un antigène de tumeur de la prostate et ont testé leur méthode dans un modèle murin de cancer de la prostate. Encore une fois, la thérapie a considérablement ralenti la croissance tumorale, ce qui suggère que les bactéries colonisatrices de la peau génétiquement modifiées peuvent générer une puissante réponse immunitaire contre plus que le cancer de la peau.

Transmettre la thérapie aux humains

Les chercheurs s’empressent de souligner que les thérapies anticancéreuses développées chez la souris ne fonctionnent pas toujours chez l’homme. Mais Fischbach dit qu’il y a des raisons d’espérer. Tout d’abord, une étude précédente dirigée par la co-auteure Yasmine Belkaid, Ph.D., chef de la section immunitaire des méta-organismes aux National Institutes of Health, a montré que l’épiderme de staphylocoque induit le même type de réponse des lymphocytes T CD8 chez les primates que chez les primates. souris. Deuxièmement, alors que l’épiderme de staphylocoque disparaît généralement de la peau de la souris en quelques semaines, la plupart des humains sont définitivement colonisés par une souche de la bactérie.

“La peau humaine est le foyer naturel de l’épiderme staphylococcique”, a déclaré Fischbach. “Chez l’homme, le bogue colonisera plus efficacement, ce qui pourrait conduire à un renouvellement constant de l’approvisionnement en lymphocytes T spécifiques à la tumeur.”

D’autres formes d’immunothérapie anticancéreuse nécessitent de prélever des lymphocytes T chez un patient, de les concevoir en laboratoire pour produire un antigène spécifique de la tumeur, puis de les réinjecter au même individu, souvent avec des effets secondaires graves.

“Nous avons découvert que l’hôte se vaccinait, jour après jour, contre les organismes qui vivent sur les surfaces barrières”, a déclaré Fischbach. “Si nous pouvons diriger ne serait-ce qu’une petite partie de cette attention immunitaire vers des cancers spécifiques – ou des maladies potentiellement infectieuses – nous aurons une thérapie très efficace et peu coûteuse qui pourra simplement être appliquée sur la peau.”