Des ensembles de données plus diversifiés conduisent à une meilleure prédiction du risque génétique de maladie cardiaque

Des ensembles de données plus diversifiés conduisent à une meilleure prédiction du risque génétique de maladie cardiaque

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Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont développé des scores polygéniques, c’est-à-dire des calculs de la probabilité qu’une personne soit atteinte d’une maladie, en fonction des millions de petites différences génétiques présentes dans son génome. La précision de ces scores s’est améliorée pour certaines maladies et groupes de personnes, mais elle reste insuffisante pour ceux d’ascendance non européenne, principalement parce que les ensembles de données génétiques utilisés pour calculer ces scores proviennent en grande partie de personnes d’ascendance européenne.

Une nouvelle approche d’une équipe dirigée par des chercheurs de la Cardiovascular Disease Initiative du Broad Institute du MIT et de Harvard et du Massachusetts General Hospital (MGH) améliore considérablement la précision de la prédiction du risque génétique de maladie cardiaque dans toutes les ascendances.

Les scientifiques ont construit un score polygénique en utilisant les données d’études génétiques portant sur plus d’un million de personnes. Pour améliorer encore le score, ils ont également intégré dans leurs calculs les modifications génétiques associées à 10 traits connexes tels que la tension artérielle et l’indice de masse corporelle. Leur nouveau score a surpassé tous les scores existants pour prédire le risque de maladie coronarienne, principale cause de décès dans le monde, chez les participants d’ascendance africaine, européenne, hispanique et sud-asiatique.

Cette approche pourrait un jour permettre aux cliniciens d’identifier davantage d’individus à haut risque plus tôt dans la vie et de recommander des interventions telles que des médicaments hypocholestérolémiants ou des changements de mode de vie dont il a été démontré qu’ils compensent, voire normalisent, un risque génétique élevé. Publié dans Médecine naturelleles résultats suggèrent que le cadre peut également être appliqué pour améliorer la prévision du risque génétique pour d’autres caractères et maladies.

“La capacité d’identifier le risque génétique tôt dans la vie – techniquement possible même à la naissance – est puissante, car nous n’avons pas besoin d’attendre que des facteurs cliniques tels qu’un taux de cholestérol élevé apparaissent”, a déclaré le co-auteur Amit V. Khera, qui a développé polygénique obtient des scores en tant que membre du Merkin Institute au Broad et est maintenant vice-président de la médecine génomique chez Verve Therapeutics et cardiologue au Brigham and Women’s Hospital.

“En utilisant des ensembles de données plus vastes et plus diversifiés, notre score peut mieux identifier les individus à haut risque qui autrement passeraient inaperçus”, a déclaré le co-auteur principal Pradeep Natarajan, membre associé du Broad et directeur de la cardiologie préventive et du Paul & Phyllis Fireman. Chaire dotée en médecine vasculaire au MGH et professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School.

Progression de la prédiction

Pour établir ce nouveau score, les scientifiques ont rassemblé des données sur plus d’un million de personnes, dont près de 270 000 personnes atteintes d’une maladie coronarienne, soit bien plus que leur précédente étude de 2018 qui n’avait analysé que des dizaines de milliers d’individus atteints de la maladie. Grâce à de nouvelles études plus diversifiées publiées l’année dernière, telles que le programme américain Veterans Affairs Million Veteran, l’équipe a également pu intégrer des données sur davantage de personnes d’ascendance africaine, hispanique et sud-asiatique.

“Les scores européens développés en 2018 n’ont pas été aussi efficaces pour prédire le risque pour les personnes ayant d’autres ascendances”, a déclaré Aniruddh Patel, co-premier auteur de la nouvelle étude et cardiologue et chercheur au laboratoire Natarajan du MGH. “La communauté scientifique s’est donc concentrée sur l’amélioration des prévisions pour différentes ascendances.”

En outre, Minxian (Wallace) Wang, co-premier auteur de l’étude et ancien biologiste informatique au Broad, a développé un pipeline pour capturer plus précisément l’influence des variantes génétiques ayant un impact moindre sur le risque de maladie cardiaque, en donnant la priorité aux changements d’ADN connus pour influencer à la fois le risque de maladie cardiaque et les caractéristiques associées, telles que l’indice de masse corporelle, le tabagisme et la tension artérielle. Il est intéressant de noter qu’environ la moitié du pouvoir prédictif du score provenait d’études sur les maladies cardiaques elles-mêmes et l’autre moitié d’études sur ces autres facteurs de risque.

Lorsqu’il est appliqué à un ensemble de données distinct provenant d’individus d’ascendances diverses, le nouveau score, appelé GPSMult, a identifié plus de personnes présentant le risque le plus élevé et le plus faible de maladie cardiaque que tous les scores précédents. Par exemple, les personnes appartenant au percentile le plus bas du score avaient moins de 1 % de chances de recevoir un diagnostic de maladie cardiaque à l’âge mûr, contre 16 % pour celles appartenant au percentile le plus élevé. Étonnamment, l’équipe a pu identifier 3 % des individus non affectés qui, sur la seule base de la variation commune de l’ADN, présentent un risque d’événement cardiaque futur tel qu’une crise cardiaque aussi élevé que les personnes chez qui la maladie a déjà été diagnostiquée.

Les résultats démontrent les avantages de la combinaison de caractéristiques et de données multi-ascendantes lors du calcul des scores de risque polygénique, et suggèrent que l’approche pourrait améliorer la prévision du risque pour d’autres maladies. Les scientifiques continuent d’affiner leur méthode en incorporant des ensembles de données encore plus vastes et plus diversifiés, en employant de nouvelles approches informatiques prenant en compte l’architecture complexe du génome et en intégrant des facteurs de risque cliniques pour améliorer la pertinence des scores pour les médecins.

“Ce qui est passionnant, c’est que nous n’avons pas encore atteint le maximum théorique quant à la qualité d’un prédicteur génétique des maladies cardiaques, donc ces tests continueront à s’améliorer dans les années à venir”, a déclaré Khera. “Nous avons également beaucoup de travail à faire pour déterminer la meilleure façon d’intégrer ces tests dans la pratique clinique et, à terme, d’en faire la norme en matière de soins.”

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