Des études sur le microbiome explorent pourquoi davantage de femmes développent la maladie d'Alzheimer

Des études sur le microbiome explorent pourquoi davantage de femmes développent la maladie d'Alzheimer

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Selon l'Alzheimer's Association, près des deux tiers des Américains atteints de démence d'Alzheimer sont des femmes. Même si une partie de cet écart peut être attribuée au fait que les femmes vivent en moyenne plus longtemps que les hommes, les chercheurs pensent que des facteurs biologiques jouent également un rôle.

Deux nouvelles études de l'Université de Chicago explorent les différences spécifiques au sexe dans le développement de symptômes de type Alzheimer chez la souris, notamment l'impact des œstrogènes, la principale hormone reproductive féminine, sur la formation de plaques amyloïdes et l'inflammation dans le cerveau. deux symptômes caractéristiques de la maladie. La recherche renforce également les preuves du rôle du microbiome intestinal dans la médiation de ces symptômes, fournissant des indices qui pourraient un jour aider à développer des traitements.

Des indices pointant vers le microbiome

La maladie d'Alzheimer se caractérise par la formation de plaques amyloïdes ou d'amas de protéine amyloïde bêta (Aβ) qui s'accumulent dans le cerveau. La maladie active également les cellules immunitaires présentes dans le cerveau, appelées microglies, qui peuvent aider à éliminer les plaques amyloïdes, mais peuvent également exacerber la maladie en provoquant une inflammation.

En 2019, une équipe de recherche dirigée par Sangram Sisodia, Ph.D., professeur familial Sr. Thomas A. Reynolds de neurobiologie à UChicago, a traité des modèles murins de la maladie d'Alzheimer avec un cocktail d'antibiotiques au cours de la deuxième semaine de vie.

Les antibiotiques ont réduit la formation de plaques amyloïdes et l’activation des microglies chez les mâles – mais étonnamment pas chez les souris femelles – à l’âge de 3 mois. Bien que ce régime antibiotique élimine initialement toutes les bactéries intestinales, l’intestin se repeuple de nombreuses espèces bactériennes supplémentaires au cours des trois mois suivants.

Sisodia a estimé que le microbiome doit jouer un rôle majeur dans ces changements dans les dépôts amyloïdes et la neuroinflammation. Pour prouver que l'amélioration des symptômes de la maladie d'Alzheimer était due à des altérations du microbiome intestinal, ils ont également transplanté des matières fécales de souris non traitées chez des animaux traités aux antibiotiques.

Cette procédure a restauré le microbiome intestinal et provoqué une augmentation de la formation de plaques amyloïdes et de l’activation microgliale. Ces résultats ont depuis été confirmés et rapportés dans plusieurs laboratoires à travers le pays.

Modifications du microbiome spécifiques au sexe

Dans le premier d'un nouvel article, publié dans Neurodégénérescence moléculaireSisodia et ses collègues ont testé les effets d'un nouveau composé médicamenteux appelé oligomannate de sodium, ou GV-971, sur la formation de dépôts amyloïdes et de neuroinflammation.

Le composé était à l’origine dérivé d’algues brunes par la société pharmaceutique chinoise Shanghai Green Valley Pharmaceuticals. Lors des tests effectués par la société, le GV-971 a réduit les dépôts amyloïdes et la neuroinflammation dans des modèles murins atteints de la maladie d'Alzheimer. Le composé a également fait l'objet d'essais cliniques de phase III en Chine et est désormais cliniquement approuvé pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Lorsque Sisodia et son équipe ont testé le GV-971 sur un modèle murin atteint de la maladie d'Alzheimer, ils ont constaté une baisse significative des dépôts amyloïdes, même aux doses les plus faibles, ainsi qu'une réduction des marqueurs inflammatoires dans la microglie. Mais encore une fois, ces changements n'ont été observés que dans animaux mâles. Ils ont également noté des changements significatifs dans la composition et l’abondance de plusieurs types de bactéries intestinales chez les souris mâles, mais moins de changements dans le microbiome des femelles.

Indépendamment et à l'insu de Sisodia, David Holtzman, MD, professeur distingué de neurologie Barbara Burton et Reuben M. Morriss III à l'Université de Washington à St. Louis et co-auteur de l'article, a mené un ensemble similaire d'expériences avec le GV-971. dans une lignée différente de souris et j'ai obtenu des résultats similaires : les niveaux de dépôt amyloïde et de neuroinflammation ont été significativement réduits, mais uniquement chez les souris mâles.

De plus, une multitude d'espèces bactériennes modifiées par le GV-971 dans les études du laboratoire Sisodia semblent également avoir été modifiées dans les expériences de Holtzman.

Des études sur le microbiome explorent pourquoi davantage de femmes développent la maladie d'Alzheimer

“C'était un peu fou parce que les microbiomes de ces souris diffèrent entre UChicago et WashU. Mais en fin de compte, après avoir effectué les traitements, nous avons découvert ce qu'il y avait dans la composition microbienne, et il y a deux ou trois bactéries qui se démarquent. “, a déclaré Sisodia. “C'est difficile de croire que ce soit une coïncidence, mais il doit y avoir quelque chose là-dedans.”

Sisodia a déclaré que des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les liens entre le GV-971, le microbiome, les dépôts amyloïdes et l'inflammation, soit en introduisant ou en supprimant ces bactéries clés et en analysant les effets des métabolites qu'elles produisent.

“Comment ces voies interagissent-elles ? Et comment cela conduit-il à des changements dans le fonctionnement du cerveau ? Tout cela reste encore à déterminer”, a-t-il déclaré.

Impacts des œstrogènes

La deuxième étude, publiée dans Rapports scientifiques, ont examiné plus directement les différences spécifiques au sexe dans la maladie d'Alzheimer. En collaboration avec le UChicago Microbiome Center, le chercheur postdoctoral et premier auteur de l'étude, Piyali Saha, Ph.D., a étudié si les niveaux d'œstrogènes circulants pourraient être la raison pour laquelle les souris femelles ne présentent pas de réduction des dépôts amyloïdes et de la neuroinflammation après un traitement antibiotique.

Saha a traité des souris présentant des dépôts amyloïdes avec des antibiotiques et a mesuré les niveaux d'œstrogènes circulant dans leur plasma sanguin et a constaté que les niveaux d'œstrogènes étaient multipliés par trois par rapport aux souris traitées uniquement avec une solution saline.

Saha a estimé que l'augmentation des œstrogènes pourrait avoir quelque chose à voir avec les différences dans les dépôts amyloïdes observés entre les souris mâles et femelles traitées aux antibiotiques dans des études précédentes. Pour tester cela, elle a mené une deuxième série d’expériences au cours desquelles elle a retiré les ovaires (appelée ovariectomie ou OVX) de souris femelles alors qu’elles n’avaient que quelques semaines, arrêtant ainsi la production d’œstrogènes.

Cette procédure a réduit à la fois les dépôts amyloïdes et les niveaux de microglies inflammatoires. Lorsqu’une autre cohorte de souris traitées à l’OVX a ensuite reçu de l’estradiol dans leur eau de boisson pour rétablir les niveaux d’œstrogènes, les dépôts amyloïdes ont de nouveau augmenté, tout comme les microglies inflammatoires. La composition du microbiome intestinal variait également de manière significative parmi les souris soumises à l’OVX, celles recevant ensuite de l’estradiol et les témoins.

“Cela est sorti de nulle part ; je n'avais aucune idée que la manipulation des niveaux d'œstrogènes allait changer les choses de façon aussi spectaculaire”, a déclaré Sisodia. “L'œstrogène semble être le moteur des changements que nous observons dans la pathologie d'Alzheimer, mais nous savons également que le microbiome change. Il y a donc cette diaphonie entre les deux.”

Cela va à l’encontre des pratiques de longue date consistant à recourir à un traitement hormonal substitutif pour restaurer les niveaux d’œstrogènes chez les femmes ménopausées afin d’aider à prévenir le déclin cognitif, une stratégie remise en question par des études épidémiologiques récentes. Par exemple, une étude à grande échelle portant sur plus de 20 000 femmes au Danemark entre 2000 et 2018 a montré que les femmes qui suivaient un traitement de substitution aux œstrogènes présentaient un risque plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer et d'autres démences que celles qui ne recevaient pas ce traitement.

“Ces preuves suggèrent que la thérapie de remplacement des œstrogènes n'est pas la bonne chose à faire”, a déclaré Sisodia. “Nous constatons dans l'étude actuelle que les niveaux d'œstrogènes ont toujours un impact sur les dépôts amyloïdes. Si vous supprimez la source d'œstrogènes chez la souris à un stade très précoce, les dépôts amyloïdes disparaissent. C'est assez remarquable.”

Sisodia souligne qu’il reste encore beaucoup à apprendre sur la chaîne d’événements qui mène des niveaux d’œstrogènes aux modifications du microbiome intestinal et aux modifications des dépôts amyloïdes. Il se pourrait que les œstrogènes affectent la composition et l’abondance de certains types de bactéries, ce qui modifierait à son tour les métabolites et les enzymes qu’elles produisent, ce qui aurait un impact supplémentaire sur le fonctionnement cérébral.

Le timing est également important, car une fois que les symptômes de la maladie d'Alzheimer deviennent apparents, il est beaucoup trop tard pour réparer les dégâts. Arrêter complètement la production d’œstrogènes chez les femmes n’est pas une solution, mais les indices de ces études suggèrent de possibles étapes intermédiaires.

“Si nous pouvons identifier certaines molécules cibles impliquées dans cette cascade biologique du métabolisme des œstrogènes, nous pourrons peut-être développer une sorte de médicament pour atténuer les effets”, a déclaré Sisodia. “Je pense que c'est potentiellement une excellente voie thérapeutique, au moins pour 50 % de la population.”

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