Des indices sur les origines du bipolaire et de la schizophrénie trouvés dans le «génome sombre»

• Les biologistes de l’évolution ont du mal à expliquer pourquoi la schizophrénie et le trouble bipolaire – qui sont des conditions hautement héréditaires – persistent dans les populations malgré des effets néfastes sur la capacité de reproduction.
• Les chercheurs ont peut-être trouvé une explication dans des régions récemment évoluées du génome humain qui ne sont généralement pas reconnues comme des gènes mais qui peuvent encore coder pour des protéines.
• Ce « génome sombre » peut générer des protéines vitales pour le développement du cerveau, mais également augmenter le risque de schizophrénie ou de trouble bipolaire.
• Les protéines pourraient être des cibles appropriées pour de nouveaux médicaments. Ils pourraient également aider à diagnostiquer les conditions ou à identifier les personnes à haut risque de suicide.

La schizophrénie et le trouble bipolaire sont des maladies mentales graves et persistantes qui peuvent avoir un effet profond sur la vie des gens.

La schizophrénie perturbe la pensée et le comportement et peut provoquer une psychose, entraînant des hallucinations et des délires.

Le trouble bipolaire implique des sautes d’humeur extrêmes entre la dépression et la manie. La maladie peut également provoquer une psychose, ce qui la rend difficile à distinguer de la schizophrénie.

Les deux conditions sont hautement héréditaires. Des études sur des jumeaux ont montré que la génétique représente environ 70 % de la tendance d’une personne à développer un trouble bipolaire ou la schizophrénie. Les facteurs environnementaux représentent les 30 % restants.

Ce degré élevé d’héritabilité présente aux biologistes une énigme car la prévalence de ces conditions reste stable à environ 1% dans les populations du monde entier.

Habituellement, si une variante génétique particulière limite considérablement le nombre moyen de descendants viables que les individus produisent, ce que l’on appelle la capacité de reproduction, la sélection naturelle finira par éliminer cette variante de la population.

Une explication de la persistance de la schizophrénie et du trouble bipolaire est que les gènes qui augmentent le risque de ces maladies peuvent également augmenter la capacité de reproduction – par exemple, en stimulant la créativité – chez les personnes qui portent les gènes mais ne développent pas ces conditions.

Selon cette hypothèse, des mutations génétiques survenues relativement récemment dans l’évolution humaine nous ont permis de développer les capacités cognitives uniques de notre espèce, mais au prix d’une vulnérabilité accrue à la psychose.

Cependant, la recherche génétique pour tester cette idée a produit des résultats peu concluants.

Le génome noir

Une autre énigme est que toutes les variantes génétiques qui augmentent le risque de schizophrénie que les scientifiques ont découvertes jusqu’à présent ne représentent que 7 % du risque total.

Selon des généticiens de l’Université de Cambridge au Royaume-Uni, le problème est que nous avons cherché des gènes pathogènes au mauvais endroit.

Ils pensent que la plupart des causes génétiques de la psychose peuvent se situer en dehors des gènes conventionnels – qui ne représentent que 1 à 2 % du génome humain – dans ce que l’on appelle le génome noir.

“La définition traditionnelle d’un gène est trop conservatrice et a détourné les scientifiques de l’exploration de la fonction du reste du génome”, déclare le premier auteur Chaitanya Erady, titulaire d’un doctorat. étudiant à l’université.

Des généticiens de Cambridge et d’ailleurs ont récemment découvert qu’il pourrait y avoir des gènes « cachés » que les technologies de séquençage actuelles ont du mal à lire.

Ils appellent ces gènes cachés « nouveaux cadres de lecture ouverts » ou nORF.

“Lorsque nous regardons en dehors des régions d’ADN classées comme gènes, nous voyons que l’ensemble du génome humain a la capacité de fabriquer des protéines, pas seulement les gènes”, explique Erady.

« Nous avons découvert de nouvelles protéines impliquées dans les processus biologiques et dysfonctionnelles dans des troubles comme la schizophrénie et le trouble bipolaire », ajoute-t-elle.

Les chercheurs ont publié leurs dernières découvertes dans Molecular Psychiatry.

Régions nouvellement évoluées

Erady et ses collègues se sont concentrés sur les régions du génome qui régulent les traits humains et, par conséquent, ont probablement joué un rôle important dans notre évolution récente.

Ils ont recherché des nORF exprimés de manière différentielle, ou des gènes cachés, dans ces régions qui ont des niveaux d’activité différents chez les personnes atteintes de schizophrénie ou bipolaires par rapport aux participants témoins sans ces conditions.

Les chercheurs ont exploité une base de données génomique appelée PsychENCODE pour identifier 56 nORF associés à la schizophrénie et 40 nORF associés au trouble bipolaire.

Ils rapportent que certains de ces gènes cachés produisent des protéines qui pourraient servir de cibles médicamenteuses pour de nouveaux traitements.

“Cela ouvre un énorme potentiel pour de nouvelles cibles médicamenteuses”, déclare Sudhakaran Prabakaran, Ph.D., qui était basé à l’Université de Cambridge lors de la conduite de la recherche et est l’auteur principal du rapport.

“C’est vraiment excitant parce que personne n’a jamais regardé au-delà [conventionally defined genes] des indices pour comprendre et traiter ces conditions avant », ajoute-t-il.

Le Dr Prabakaran a quitté son poste à l’Université de Cambridge en 2021 pour créer une société appelée NonExomics, qui vise à développer et commercialiser de nouveaux médicaments et diagnostics basés sur ces découvertes et d’autres.

Il a déclaré à Medical News Today que d’autres travaux sont en cours pour déterminer la fonction des protéines nouvellement identifiées.

“Nous avons prédit des fonctions potentielles sur la base d’une analyse informatique et avons partagé ces résultats dans l’article, mais pour chacun des nORF en particulier, nous devons effectuer une analyse approfondie de la structure-fonction, ce que nous faisons actuellement”, a-t-il déclaré.

D’autres gènes cachés que l’équipe a identifiés produisent des protéines qui peuvent aider à différencier la schizophrénie du trouble bipolaire ou à estimer le risque de suicide d’une personne.

Cependant, en raison des données limitées auxquelles ils avaient accès pour l’étude, a expliqué le Dr Prabakaran, ils pensent n’avoir identifié qu’un petit sous-ensemble de nORF impliqués dans les deux conditions.

Le développement du cerveau

“Nous montrons dans l’article que ces nORF sont présents dans les régions récemment évoluées du génome humain qui sont en corrélation avec les emplacements de susceptibilité génétique à la schizophrénie et aux troubles bipolaires”, a déclaré le Dr Prabakaran.

Les auteurs spéculent que les gènes cachés qu’ils ont identifiés dans ces parties récemment évoluées du génome humain pourraient jouer un rôle vital dans le développement du cerveau.

Ils peuvent être responsables de capacités cognitives humaines uniques qui améliorent la capacité de reproduction.

Cependant, des facteurs environnementaux inconnus peuvent déclencher la schizophrénie ou le trouble bipolaire chez les personnes qui ont des variantes particulières de ces gènes cachés.