Des poissons sous influence révèlent le fonctionnement des psychédéliques

Des poissons sous influence révèlent le fonctionnement des psychédéliques

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Les psychédéliques sont un sujet brûlant dans les laboratoires du monde entier car ils recèlent un grand potentiel pour soulager les symptômes de la dépression, de l'anxiété, du SSPT et d'autres troubles liés à l'humeur. Il existe néanmoins un obstacle majeur à la transformation de ces substances en médicaments sûrs et efficaces : on sait très peu de choses sur le fonctionnement des drogues psychédéliques.

Dans une étude publiée récemment dans Psychiatrie Moléculaireune équipe dirigée par le Dr Takashi Kawashima de l'Institut des sciences Weizmann a développé une nouvelle approche qui permet d'observer comment les psychédéliques influencent le comportement et comment ils affectent les cellules individuelles du cerveau.

La méthode combine une microscopie optique puissante, une analyse d’image avancée et l’intelligence artificielle, et utilise le poisson zèbre larvaire immature comme modèle animal.

Cibler la sérotonine pour la santé mentale

Les psychédéliques existent depuis des milliers d'années, des anciens rituels chamaniques aux fêtes sauvages d'aujourd'hui. Ils ont été interdits aux études scientifiques par la loi de 1970 sur la prévention et le contrôle de l'abus des drogues, qui a inauguré la « guerre contre la drogue » des États-Unis. Cependant, récemment, les psychédéliques sont passés du bon côté de la loi.

Selon Kawashima, qui en plus d'être chercheur en neurosciences est également médecin, les psychédéliques sont désormais sur le point de faire quelque chose qui est vraiment en plein essor : améliorer l'état de l'art pour le traitement des troubles psychiatriques liés à l'humeur. . En particulier, un certain nombre de psychédéliques sont actuellement étudiés pour leurs effets sur la sérotonine, une substance chimique qui, parmi ses nombreuses autres fonctions, transporte des messages dans tout le cerveau et le système nerveux, régulant ainsi l'humeur.

Kawashima souligne cependant qu'il est problématique de tester les psychédéliques sur les humains en raison de leurs effets secondaires hallucinogènes, et qu'il est difficile de savoir exactement ce qu'ils font au cerveau, car ils peuvent cibler les circuits situés dans les régions les plus profondes du cerveau, là où l'activité neuronale est la plus importante. difficile à observer. “Les larves du poisson zèbre, en revanche, sont transparentes, ce qui permet de surveiller l'impact des médicaments sur des cellules cérébrales spécifiques et de le corréler avec le comportement.”

La présente étude a été lancée à l'instigation du Dr Dotan Braun, un psychiatre qui a rejoint le laboratoire de Kawashima au sein du département des sciences du cerveau de Weizmann en tant que scientifique invité. Inspiré par la technologie de Kawashima pour l'imagerie de l'activité cérébrale du poisson zèbre et par ses recherches sur le système sérotoninergique, Braun a proposé un projet qui aiderait à clarifier les effets précis des psychédéliques sur la sérotonine.

Cela pourrait à son tour contribuer au développement d’alternatives psychédéliques potentielles à la classe d’antidépresseurs largement prescrite connue sous le nom d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, ou ISRS, qui comprennent des médicaments tels que Cipralex et Prozac.

“Les ISRS élèvent les niveaux de sérotonine dans tout le cerveau”, explique Braun. “Les psychédéliques, en revanche, affectent les récepteurs de la sérotonine via un mécanisme différent, beaucoup plus rapide, et semblent agir sur des zones cérébrales de manière plus ciblée. Une meilleure compréhension de leur mécanisme d'action et une cartographie de leur influence sur le cerveau pourraient conduire à des médicaments plus efficaces, avec moins d’effets secondaires. »

Pêcher sous l'effet de la drogue

Les scientifiques ont conçu une expérience qui leur a permis de « pénétrer dans la tête » d'un poisson zèbre trempé dans une solution contenant de la psilocybine, un composé psychédélique dérivé d'un champignon testé pour son utilisation contre la dépression qui n'est pas soulagée par d'autres médicaments. Après un « bain » à la psilocybine de quatre heures, les poissons ont plongé dans l’arène de Kawashima pour des expériences comportementales : un bassin d’eau peu profond dans lequel des motifs visuels accrocheurs sont projetés sur son fond de verre.

Après avoir exposé les poissons à une situation stressante – une baisse soudaine et temporaire de la température de l’eau –, les chercheurs ont comparé leurs comportements à ceux de poissons n’ayant pas pris de bain préparatoire. “Nous voulions voir comment les psychédéliques affectent la réponse au stress des poissons”, explique Kawashima. “Nous avons découvert que, comme pour les humains, lorsque vous vous dirigez vers une situation stressante, prendre un long bain peut aider.”

En effet, le bain psychédélique réduisait les comportements liés au stress de deux manières. Après une exposition au stress, les poissons pré-trempés étaient plus susceptibles d'explorer l'aquarium, s'aventurant même dans ses domaines les plus sombres, par rapport aux poissons sans drogue. Les poissons « drogués » s'élançaient également plus vite que les « sobres ». Ces différences suggèrent que la psilocybine produit un effet stimulant.

De plus, la psilocybine réduit l’anxiété post-stress. “Les poissons qui n'avaient pas baigné dans la psilocybine ont réagi à la chute soudaine de température en nageant de manière irrégulière et en zigzag”, explique Ayelet Rosenberg, étudiante en recherche au laboratoire de Kawashima qui, avec Braun, est l'un des premiers co-auteurs du document de recherche. . “Mais les poissons qui avaient été prétraités avec la drogue psychédélique sont restés calmes ; ils semblaient accepter ce stress supplémentaire sans problème.”

Les scientifiques ont pu détecter ces différences de comportement en documentant dans les moindres détails les poissons zèbres nageant librement à l'aide d'une caméra à grande vitesse qui a produit 270 000 images pour chaque expérience de 15 minutes.

Un sous-ensemble de cette richesse d'images a été annoté manuellement pour 10 parties du corps du poisson zèbre, dont les yeux, la narine, le tronc et six points le long de la queue, et utilisé pour entraîner un réseau neuronal profond (un algorithme d'IA avancé) afin d'identifier les nuances. des habitudes de nage du poisson. Une fois entraîné, l’algorithme a pu identifier des trajectoires de nage complexes et cartographier l’évolution du comportement des poissons sous l’influence de psychédéliques.

Les scientifiques ont ensuite pu lier ces effets comportementaux à des modèles d’activation neuronale spécifiques. Ils se sont appuyés sur une méthode, précédemment développée par Kawashima et ses collègues, impliquant le marquage fluorescent de neurones et de circuits neuronaux individuels du poisson zèbre, ce qui les amène à s'allumer lorsqu'ils sont activés.

Les larves du poisson zèbre étant transparentes, les scientifiques ont pu utiliser un puissant microscope optique pour imager directement cette activation, leur permettant ainsi d'identifier des changements spécifiques dans les neurones et les circuits liés à la sérotonine.

“Notre imagerie optique a révélé des schémas d'activité neuronale chez des poissons imbibés de psilocybine qui étaient similaires à ceux observés par d'autres laboratoires dans le cerveau de mammifères exposés à des psychédéliques”, explique Kawashima. “Cela indique que la psilocybine exerce son influence sur le comportement par le biais de mécanismes neuronaux dans des zones profondes du cerveau qui ont été conservées au cours de l'évolution et que l'on retrouve également chez les mammifères, y compris les humains.”

Un « voyage » vers un meilleur traitement psychiatrique

La méthodologie et les découvertes de l'équipe de Kawashima pourraient contribuer au développement de psychédéliques en tant que thérapies pour les troubles liés à l'humeur. Kawashima prévient que l'étude des psychédéliques chez les poissons a ses limites : malgré le caractère fascinant de la question, il n'est pas clair, par exemple, si le poisson zèbre subit des « trips » hallucinatoires au cours de ces investigations. Pourtant, sa méthode peut contribuer à faire progresser la recherche thérapeutique en psychiatrie.

“L'importance pratique de notre travail est qu'il démontre un outil de dépistage à base de poisson pour la découverte de médicaments”, dit-il. “Les chercheurs peuvent utiliser notre méthode pour tester de nouveaux composés médicamenteux ou comparer l'utilité relative des médicaments ciblant la sérotonine déjà utilisés. Cela pourrait conduire à des découvertes sur la mécanique des troubles liés à la sérotonine, ce qui pourrait générer des approches entièrement nouvelles du traitement. de dépression, d'anxiété, de TOC, de SSPT et de dépendance.

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