Des scientifiques décodent génétiquement une maladie rénale rare

Lorsque le Dr Bodo Beck a vu pour la première fois les trois enfants d’une famille qui avait fui la Syrie assis dans sa salle de consultation de l’hôpital universitaire de Cologne, le généticien humain a été surpris. Son analyse génétique a diagnostiqué le syndrome de Bartter de type 3, mais jamais auparavant il n’avait observé des modifications articulaires aussi graves chez des patients atteints de cette maladie rare.

La maladie rénale est héréditaire : les individus affectés ne possèdent pas le gène CLCNKB, responsable d’un canal chlorure spécifique. L’équilibre électrolytique est perturbé car les reins ne peuvent pas réabsorber les nutriments et sels importants dans la circulation sanguine pendant la filtration et la production d’urine.

En plus de l’absence du gène CLCNKB, Beck soupçonnait qu’il pourrait y avoir des délétions plus étendues – des zones complètement éliminées du génome – qui expliqueraient le tableau clinique sévère.

Pour le savoir, il faudrait examiner de plus près les gènes responsables de la maladie. Il a donc contacté le Dr Janine Altmüller, responsable de la plateforme de génomique du Centre Max Delbrück et de l’Institut de santé de Berlin à la Charité (BIH).

Son équipe, basée à l’Institut berlinois de biologie des systèmes médicaux du Centre Max Delbrück (MDC-BIMSB), a été pionnière dans les technologies de séquençage de pointe telles que le séquençage à lecture longue. Cette technologie leur a permis d’analyser des parties du génome des patients qui ne pouvaient pas être résolues auparavant. Ils ont maintenant publié leurs conclusions dans la revue Médecine du génome.

Un outil d’analyse de structures complexes

Les méthodes traditionnelles de séquençage à lecture courte consistent à diviser l’ADN en de nombreux petits fragments, qui doivent ensuite être réassemblés. Mais lorsqu’il s’agit de structures génomiques complexes, ces technologies cliniques courantes atteignent leurs limites, par exemple lorsque des séquences sont répétées plusieurs fois dans une séquence d’ADN, comme c’est le cas avec le syndrome de Bartter de type 3. Cela explique pourquoi personne n’avait auparavant examiné la structure génomique. structure à échelle fine des gènes affectés.

Le séquençage à lecture longue, en revanche, peut lire avec précision des séquences d’ADN beaucoup plus longues en une seule analyse, généralement en milliers, voire en dizaines de milliers de paires de bases. Ainsi, les pièces individuelles de ce puzzle géant composé de motifs complexes et répétitifs sont plus grandes, ce qui facilite leur réassemblage correct. C’est cette avancée qui a conduit la revue Méthodes naturelles pour nommer le séquençage à lecture longue sa méthode de l’année en 2022.

Grâce à cette technologie, l’équipe de scientifiques d’Altmüller a identifié diverses variantes génétiques jusqu’alors inconnues qui affectent CLCNKB et le gène voisin CLCNKA.

Leur étude a porté sur une cohorte de 32 patients provenant de centres rénaux de Cologne, Marburg, Münster et Londres. “Dans l’une des variantes structurelles récemment découvertes, une petite section d’un gène se trouve dans une position similaire dans le gène voisin”, explique Altmüller. Ce modèle génétique n’a aucun effet immédiat sur les reins et était présent chez près de la moitié des individus témoins en bonne santé. Mais il était presque toujours présent chez les patients atteints du syndrome de Bartter.

Un point chaud pour les mutations

Les chercheurs soupçonnent que cette configuration du génome favorise l’émergence de variantes génétiques pathogènes. “Le changement structurel est fascinant car, en termes d’évolution, il s’agit d’un point chaud de mutation”, explique Altmüller.

“Ce modèle augmente la probabilité que d’autres variantes structurelles puissent apparaître au cours de l’évolution humaine.” En fait, l’équipe a trouvé huit délétions différentes dans CLCNKB dans la cohorte de patients. Selon Altmüller, cela signifie que la maladie rénale rare ne résulte pas toujours des mêmes variantes structurelles, mais implique plutôt des événements indépendants partageant le même bagage génétique.

Les chercheurs n’ont découvert aucune séquence supprimée supplémentaire dans la famille syrienne. Le syndrome de Bartter de type 3 restait donc le seul diagnostic. “Dans notre système de santé, nous constatons rarement une évolution aussi inhabituellement grave de la maladie”, explique Beck. “Cela est dû au fait que l’insuffisance rénale est généralement détectée beaucoup plus tôt, de sorte que les effets à un stade avancé, tels que ceux qui se manifestent au niveau des articulations, peuvent généralement être évités.”

Les résultats aideront les scientifiques à mieux comprendre les causes de la maladie. Ces connaissances pourraient également faciliter le développement de meilleures options de diagnostic et de traitement. Altmüller a déjà fait le premier pas vers la traduction de la technologie dans la pratique clinique.

“Une étude pilote débutera bientôt avec des partenaires de Berlin, Hanovre, Tübingen et Aix-la-Chapelle dans laquelle nous souhaitons appliquer le séquençage à lecture longue à une cohorte plus large de patients atteints de maladies génétiques rares non résolues.”