Des scientifiques découvrent des biomarqueurs et des thérapies pour un groupe de maladies neurodégénératives pédiatriques mortelles

Une étude passionnante du Texas Children’s Hospital et du Baylor College of Medicine a identifié des biomarqueurs moléculaires et deux approches efficaces pour traiter la dystrophie neuroaxonale infantile (INAD), une maladie neurodégénérative pédiatrique dévastatrice et mortelle.

Dans un article publié dans eVieprofesseur de service distingué au Baylor College of Medicine, le Dr Hugo J. Bellen, et son équipe de recherche au Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) du Texas Children’s Hospital ont utilisé divers modèles de maladie INAD pour découvrir les principales signatures moléculaires de ce qui aidera les chercheurs et les cliniciens à concevoir des traitements ciblés et efficaces pour les patients atteints d’INAD.

L’étude a étendu ces résultats pour identifier quatre médicaments connus et une nouvelle approche préclinique de thérapie génique ciblée qui a réussi à inverser certains défauts moléculaires sous-jacents, à atténuer les symptômes de la maladie et à prolonger la durée de vie des modèles animaux INAD.

Ce travail offre une avancée incroyable dans les troubles neurodégénératifs associés à INAD/PLA2G6 et ouvre des options thérapeutiques viables et efficaces pour ces troubles actuellement incurables.

Les perturbations du recyclage des lipides sous-tendent les symptômes de l’INAD

L’INAD est un trouble neurologique rare qui provoque une régression rapide des capacités motrices et cognitives chez les enfants atteints. Elle se caractérise par une perte de tonus musculaire, des convulsions, la désintégration de certaines régions du cerveau et des troubles visuels. En règle générale, les enfants atteints d’INAD ne survivent pas au-delà de la première décennie de leur vie.

Elle est causée par des variants du gène PLA2G6 qui code pour une enzyme appelée phospholipase A2. Les variantes de PLA2G6 entraînent INAD et deux autres affections de type Parkinson d’apparition ultérieure, la NAD atypique (aNAD) et la maladie de Parkinson 14 (PARK14), qui sont collectivement appelées neurodégénérescence associée à PLA2G6 (PLAN).

Une étude réalisée en 2018 par le Dr Guang Lin et d’autres du laboratoire Bellen a rapporté que les mouches dépourvues du gène PLA2G6 présentaient des signes de neurodégénérescence progressive lente tels qu’une durée de vie plus courte, des défauts moteurs et visuels, et présentaient des caractéristiques cellulaires similaires à celles observées dans les neurones. des patients INAD. En outre, ils ont découvert le recyclage et le trafic aberrants des lipides cellulaires comme cause principale des symptômes de la maladie INAD.

Pour maintenir un équilibre optimal des lipides dans la membrane avec la moindre dépense d’énergie, les cellules réutilisent et recyclent les lipides membranaires tels que la céramide phosphoéthanolamine (CPE) et la sphingomyéline (SM) en utilisant des voies de recyclage intracellulaires. Les protéines rétromères sont des composants importants de la voie de recyclage qui extrait divers composants cellulaires des membranes endocytosées avant qu’ils n’atteignent les lysosomes, et les ramène aux membranes plasmiques.

Les CPE et SM non recyclés sont transportés vers les lysosomes où ils sont décomposés en céramides, qui sont ensuite réutilisés dans les membranes. L’équipe Bellen a découvert que l’absence de protéine PLA2G6 chez les mouches INAD déstabilisait le complexe rétromère et perturbait sa capacité de recyclage, ce qui provoquait l’accumulation de céramides.

La première question que le Dr Lin et al. testé dans cet article était de savoir si les défauts cellulaires INAD étaient conservés au cours de l’évolution à travers différentes espèces.

Ils ont découvert que les cellules progénitrices neurales dérivaient de neurones dopaminergiques à partir de cellules de patients et que les neurones de souris mutantes PLA2G6 obtenus à partir des régions cérébrales impliquées dans l’INAD présentaient des défauts cellulaires similaires – accumulation de céramides, élargissement des lysosomes ainsi que des défauts dans la structure et la fonction des mitochondries, le centrale énergétique de la cellule, indiquant leur rôle critique dans la pathogenèse d’INAD/PARK14.

Quatre médicaments connus inversent les symptômes de la maladie chez les mouches INAD et les cellules neuronales dérivées du patient

Leur prochain objectif était d’identifier des stratégies thérapeutiques pour l’INAD. Ils ont d’abord examiné la littérature médicale pour trouver des médicaments qui avaient été signalés pour réguler le métabolisme des sphingolipides, le trafic intracellulaire des protéines et traiter la maladie de Parkinson. En utilisant ces critères, ils ont trouvé vingt médicaments candidats potentiels dont l’efficacité a été testée sur des mouches INAD à l’aide d’un test de sensibilité au bang qui sert de lecture pour les crises.

“Parmi ceux-ci, quatre médicaments connus ont montré une amélioration dose-dépendante de la sensibilité aux crises chez ces mouches et n’ont montré aucun signe de toxicité dans les cellules progénitrices neurales dérivées de patients INAD”, a déclaré le Dr Lin, professeur adjoint au Bellen laboratoire.

“En outre, ces médicaments ont également montré une inversion significative des défauts cellulaires induits par PLA2G6 et des niveaux de céramide réduits ainsi que la taille des lysosomes, indiquant une restauration du flux de trafic intracellulaire”. Il est encourageant que trois de ces médicaments soient utilisés pour traiter d’autres maladies.

La thérapie génique préclinique supprime les déficits moteurs dans les cellules dérivées de patients INAD et les modèles murins

Leur prochain objectif était de tester si une approche de thérapie génique serait efficace dans le traitement des patients INAD.

L’équipe de Bellen avait précédemment découvert que l’expression dans tout le corps de la version humaine du gène PLA2G6 dans le modèle de mouche INAD annule les symptômes de la neurodégénérescence et restaure la durée de vie normale. Cependant, l’expression spécifique de ce transgène uniquement dans les neurones a sauvé les phénotypes neurodégénératifs mais n’a pas prolongé la durée de vie. Cela suggère que bien que ce gène joue clairement un rôle critique dans le système nerveux, il est également requis dans d’autres cellules.

Sur la base de cette observation, ils ont conçu une approche de thérapie génique basée sur le virus adéno-associé (AAV) qui délivrerait le gène PLA2G6 humain à autant de types de cellules que possible. Fait intéressant, l’expression de ces vecteurs viraux dans des cellules progénitrices neurales dérivées de patients INAD a induit une expression de faible niveau de PLA2G6 humaine qui était suffisante pour atténuer partiellement deux symptômes clés : l’expansion lysosomale et les défauts structurels mitochondriaux.

Encouragée par ces résultats prometteurs, l’équipe a injecté du PLA2G6 humain dans le liquide céphalo-rachidien (des ventricules cérébraux) et dans la circulation sanguine et a découvert que l’expression de ce transgène était non seulement sans danger pour les souris, mais qu’elle réussissait également à retarder l’apparition de troubles moteurs. défauts et à prolonger la durée de vie des souris adultes INAD pré-symptomatiques.

“Nous espérons que cette étude fera non seulement progresser notre compréhension des mécanismes sous-jacents impliqués dans les troubles associés à INAD/PLA2G6, mais que ces précieuses informations susciteront davantage d’intérêt pour ce groupe de troubles mortels et accéléreront le développement de thérapies, ce qui est un besoin urgent pour le enfants touchés et leurs familles », a déclaré le Dr Bellen.

Fourni par l’hôpital pour enfants du Texas