Des scientifiques exploitent les cellules T « auxiliaires » pour traiter les tumeurs

Des scientifiques exploitent les cellules T « auxiliaires » pour traiter les tumeurs

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Les scientifiques sont à la recherche d’un ensemble unique de mutations, appelées « néoantigènes », qui permettent au système immunitaire de distinguer les cellules tumorales des cellules normales. Leur objectif est d’aider le système immunitaire à réagir aux néoantigènes et à cibler les cellules tumorales pour les détruire.

Ce domaine de recherche a conduit à des thérapies à base d’anticorps qui sauvent des vies, telles que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, qui s’appuient sur des anticorps pour aider les cellules immunitaires à tuer les tumeurs. Malheureusement, les immunothérapies anticancéreuses basées sur les anticorps ne fonctionnent pas pour tous les patients.

À l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI), le professeur Stephen Schoenberger, Ph.D., et ses collègues regardent au-delà des anticorps. Le laboratoire de Schoenberger mène des recherches pionnières sur la façon dont les CD4 du système immunitaire+ Les lymphocytes T « auxiliaires » détectent les néoantigènes.

Schoenberger et ses collègues ont publié deux études montrant comment nous pourrions exploiter les CD4.+ Cellules T tout en renforçant le pouvoir anticancéreux du CD8+ Cellules T « tueuses ». En fait, les chercheurs démontrent un nouveau type de conception de vaccin qui recrute les deux types de cellules T pour détruire les grosses tumeurs.

“Les vaccins thérapeutiques contre le cancer peuvent fonctionner”, explique Schoenberger, membre du Centre LJI d’immunothérapie contre le cancer. “Mais ils devraient exploiter la synergie naturelle du CD4+ et CD8+ Cellules T. »

Les chercheurs aident CD4+ Les lymphocytes T détectent les tumeurs

Comme le souligne Schoenberger, le CD4+ et CD8+ Les lymphocytes T travaillent déjà ensemble pour combattre les virus et les bactéries. “Pourquoi ne pas tirer les leçons de la manière naturelle dont le système immunitaire nous protège et l’utiliser contre le cancer ?” il dit.

Dans un article publié récemment dans Immunologie naturelle, Schoenberger a travaillé en étroite collaboration avec le professeur Bjoern Peters, Ph.D. du LJI. démontrer le rôle essentiel du CD4+ Cellules T dans la reconnaissance des cellules tumorales. Leur stratégie repose sur une manière innovante de prédire quels néoantigènes tumoraux déclencheront un CD4 puissant.+ Réponse des lymphocytes T.

Comme l’explique Schoenberger, les cellules tumorales proviennent de cellules normales du corps. Cela signifie que le corps a plus de mal à reconnaître les cellules tumorales comme dangereuses. D’autres menaces, telles que les virus, ont tendance à véhiculer des séquences peptidiques d’apparence très peu humaine. “Avec l’invite du CD4+ Les lymphocytes T, cellules immunitaires appelées cellules dendritiques, peuvent capturer ces séquences peptidiques et les montrer au CD8.+ Cellules T : elles envoient le système immunitaire en alerte rouge. “CD8+ Les lymphocytes T exécutent la tumeur”, explique Schoenberger, “mais ils nécessitent la coopération du CD4+ Cellules T pour le faire efficacement.

Mais les cellules tumorales partagent la plupart de leurs séquences peptidiques avec les cellules normales et sont donc plus difficiles à « voir » pour le système immunitaire. Pour contourner ce problème, Schoenberger et Peters ont conçu des outils informatiques permettant d’identifier les mutations génétiques et les peptides spécifiques qui servent de néoantigènes pour distinguer les cellules tumorales de leurs voisines.

Le Immunologie naturelle une étude montre que CD4+ Les lymphocytes T qui reconnaissent une mutation cible unique peuvent piloter un CD8 diversifié+ “Réponse des lymphocytes T qui éradique les grosses tumeurs établies”. Les chercheurs ont testé les cellules T reconnaissant cette mutation cible pour « l’avidité », c’est-à-dire la force avec laquelle leurs récepteurs antigéniques se lient au néoantigène. Leurs résultats surprenants ont montré que les CD4 spécifiques aux néoantigènes+ Les lymphocytes T peuvent exercer leurs effets selon diverses affinités.

“C’est tout nouveau car personne n’a jamais étudié le CD4 spécifique du néoantigène+ répertoire au niveau des récepteurs des lymphocytes T”, explique Schoenberger.

Les chercheurs ont également constaté que les réponses les plus efficaces se produisaient lorsque les CD4 transférés+ Les cellules T ont été induites à se développer en CD4 de type mémoire de cellules souches+ Cellules T. Ce type de lymphocytes T est doté de propriétés particulières de longévité et de la capacité de générer de puissantes cellules effectrices. Alors que les recherches de Schoenberger s’étendent du laboratoire à la clinique, ces résultats seront prochainement traduits en essais cliniques.

Un nouveau vaccin rassemble les cellules T

Dans une deuxième étude, publiée récemment dans le Journal d’investigation cliniqueSchoenberger et ses collègues ont montré comment une nouvelle stratégie vaccinale peut induire des CD4+ Cellules T et CD8+ Les cellules T travaillent ensemble pour détruire les tumeurs volumineuses et agressives dans un modèle murin.

Pour l’étude, Schoenberger a collaboré avec Joseph Dolina, Ph.D., scientifique principal chez Pfizer Inc. et ancien membre du laboratoire Schoenberger (Pfizer n’a aucune divulgation financière sur cette étude spécifique).

L’équipe a commencé avec une tumeur épidermoïde agressive qui contenait un faible nombre de mutations, comme le font de nombreux cancers humains. Les chercheurs ont identifié 270 mutations qui distinguent cette tumeur des cellules normales et ont mené des études approfondies sur 39 de ces mutations.

Ils ont réduit ce groupe à cinq mutations reconnues par la réponse naturelle des cellules T antitumorales, certaines mutations étant ciblées par CD4.+ Cellules T et autres par CD8+ Cellules T. Remarquablement, seules les mutations ciblées à la fois par CD4+ et CD8+ Les lymphocytes T étaient capables de déclencher des réponses protectrices ou thérapeutiques contre la tumeur.

“Ces néoantigènes devaient être physiquement liés à une thérapie médiatisée”, explique Schoenberger. “Nous pourrions faire disparaître les grosses tumeurs à condition que le vaccin active à la fois les CD4 et+ et CD8+ Cellules T via la même cellule présentatrice d’antigène.

À l’avenir, Schoenberger prévoit de travailler avec ses collègues cliniciens du Moores Cancer Center de l’UC San Diego pour étudier si ce type de vaccin lié est efficace chez les patients humains. Il espère qu’un futur essai clinique pourra donner de l’espoir aux patients atteints de tumeurs particulièrement agressives.

“L’autre message ici est que nous pensons que nous pouvons augmenter considérablement le nombre de patients qui pourraient bénéficier de l’immunothérapie par blocage des points de contrôle si nous la combinons avec un vaccin personnalisé contre le cancer”, explique Schoenberger.

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