Des traitements ciblant le foie pourraient traiter le diabète de type 2

• Les chercheurs ont étudié le lien entre la stéatose hépatique et les principaux marqueurs du diabète de type 2 chez la souris.
• Les résultats suggèrent que la réduction de la production du neurotransmetteur GABA dans le foie pourrait normaliser la glycémie, diminuer l’appétit et entraîner une perte de poids.
• Les chercheurs disent que la voie de traitement peut fonctionner exclusivement chez les personnes obèses.

Le diabète de type 2 est caractérisé par une glycémie élevée causée par une résistance à l’insuline.

L’insuline est une hormone qui aide le glucose à pénétrer dans les cellules, où il peut être utilisé comme source d’énergie ou stocké pour une utilisation future. La résistance à l’insuline se produit lorsque les cellules du corps ne répondent pas bien à l’insuline et n’éliminent donc pas le glucose du sang.

Dans le diabète de type 2, la résistance à l’insuline augmente également la production d’insuline par le corps, ce qui peut entraîner une augmentation de l’appétit, une hypertension artérielle et une prise de poids.

Des recherches antérieures ont montré que le diabète de type 2 est fortement lié au surpoids et à la stéatose hépatique, qui implique le stockage de l’excès de graisse dans le foie. Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 89 % des personnes atteintes de diabète sont en surpoids.

Alors que les scientifiques soupçonnent depuis longtemps qu’un excès de graisse dans le foie pourrait causer le diabète de type 2, la manière exacte dont cela pourrait être est restée un mystère.

Récemment, des chercheurs de l’Université de l’Arizona, de l’Université Washington à St. Louis, de l’Université de Pennsylvanie et de l’Université Northwestern ont mené deux études pour séparer les mécanismes sous-jacents liant la stéatose hépatique à l’homéostasie du glucose, qui est l’équilibre entre l’insuline et le glucose dans le sang.

Ils ont découvert que la sensibilité à l’insuline peut être restaurée dans les jours suivant la réduction de la production excessive de neurotransmetteur GABA dans le foie et qu’un traitement à long terme peut entraîner une diminution de l’appétit et une perte de poids.

Les neurotransmetteurs sont envoyés entre les nerfs pour permettre au cerveau et aux différentes parties du corps de communiquer. Le GABA est un neurotransmetteur inhibiteur, ce qui signifie qu’il diminue la signalisation dans le système nerveux.

« Lorsque le foie produit du GABA, il diminue [the] l’activité des nerfs qui vont du foie au cerveau. Ainsi, la stéatose hépatique, en produisant du GABA, diminue l’activité de décharge du cerveau », a expliqué l’auteur de l’étude, le Dr Benjamin Renquist. “Cette diminution de la décharge est détectée par le système nerveux central, qui modifie les signaux sortants qui affectent l’homéostasie du glucose.”

Les chercheurs ont publié leurs conclusions dans Cell Reports.

Études de souris

En étudiant des souris, les chercheurs ont d’abord découvert que la stéatose hépatique induite par l’obésité augmentait la production de GABA dans le foie. Ils ont ensuite découvert qu’une augmentation de la signalisation GABA du foie affecte l’homéostasie du glucose.

Des recherches antérieures ayant révélé qu’une enzyme appelée GABA transaminase (GABA-T) est la clé de la production de GABA dans le foie, l’équipe a suspecté que cibler le GABA-T pour produire moins de GABA dans le foie pourrait réduire la résistance à l’insuline et traiter le diabète de type 2.

Pour tester leur hypothèse, les chercheurs ont d’abord traité des modèles murins de diabète de type 2 avec des médicaments qui inhibent l’activité du GABA-T. Ces médicaments sont connus sous le nom d’éthanol-amine-O-sulfate (EOS) et de vigabatrine.

Le deuxième moyen utilisé par l’équipe pour tester son hypothèse impliquait un traitement génétique connu sous le nom d’oligonucléotide antisens (ASO). Cela fonctionne en liant de petits morceaux d’ADN ou d’ARN à des molécules d’ARN pour l’empêcher de fabriquer certaines protéines. Dans ce cas, ASO a fonctionné en désactivant l’expression de GABA-T dans le foie.

Les deux méthodes de traitement ont réduit l’activité du GABA-T et amélioré la sensibilité à l’insuline en quelques jours. Les souris ayant reçu des médicaments ASO et EOS ont également perdu 20 % de leur masse corporelle après 7 semaines de traitement.

Les chercheurs ont ensuite examiné des échantillons de foie prélevés sur 19 personnes obèses lors d’interventions de chirurgie bariatrique. Ils ont analysé l’expression des gènes dans le tissu hépatique et ont découvert que les personnes présentant une résistance à l’insuline présentaient des niveaux élevés d’expression des gènes liés à la production et à l’activité du GABA.

Cela signifie que les résultats des modèles murins pourraient se traduire chez l’homme.

Résultats exclusifs pour l’obésité

Pour expliquer leurs résultats, les chercheurs affirment que l’excès de graisse dans le foie augmente la libération de GABA, qui supprime alors la décharge du nerf afférent vagal hépatique, une ligne de communication entre le foie et le cerveau.

La suppression de ce nerf avec le GABA, expliquent-ils, comme on le voit dans d’autres régulateurs de l’appétit, augmente la prise alimentaire et la prise de poids, ce qui augmente la résistance à l’insuline. Permettre à ce nerf de se déclencher normalement a pour effet inverse de réduire la prise alimentaire, la prise de poids et la résistance à l’insuline.

Les chercheurs ont également testé des méthodes d’inhibition du GABA-T sur des souris maigres. Comme ces souris avaient déjà de faibles niveaux de production de GABA dans leur foie, les médicaments avaient peu ou pas d’effet sur leurs niveaux d’insuline, leur glycémie et leur masse corporelle.

Les chercheurs concluent que cibler la production de GABA dans le foie peut améliorer l’homéostasie du glucose, diminuer l’apport alimentaire et réduire la masse corporelle, exclusivement chez les personnes obèses.

« Toutes les thérapies actuelles pour le diabète de type 2 visent principalement à diminuer la glycémie. Ainsi, ils traitent un symptôme, un peu comme traiter la grippe en diminuant la fièvre », explique le Dr Renquist, ajoutant : « Nous avons besoin d’une autre percée.

« Une nouvelle cible pharmacologique n’est que la première étape de l’application ; nous sommes à des années de tout ce qui arrive à la pharmacie du quartier. […]L’ampleur de la crise de l’obésité fait de ces découvertes prometteuses une première étape importante qui, nous l’espérons, aura un impact sur la santé de notre famille, de nos amis et de notre communauté », note-t-il.

« Bien que ces découvertes ne modifient pas les options de traitement à court terme, elles offrent aux scientifiques une nouvelle voie pour le développement de nouveaux traitements tels que les inhibiteurs du GABA, qui pourraient, en [the] à l’avenir, aider à réduire la libération de GABA dans le foie, offrant potentiellement une nouvelle façon pour les personnes atteintes de diabète de type 2 de gérer leur maladie », Dr Lucy Chambers, responsable des communications de recherche chez Diabetes UK, qui n’a pas participé à l’étude , a déclaré Medical News Today.

Elle a ajouté:

« Bien que cette étude soit robuste, il est important de noter qu’elle a été réalisée sur des modèles murins de diabète de type 2 et d’obésité. Des études humaines supplémentaires sont maintenant nécessaires pour explorer davantage le lien entre la production de GABA dans le foie et la sensibilité à l’insuline et l’apport alimentaire. »