Des variantes de protéines transmembranaires pourraient provoquer un nouveau trouble du développement

Des variantes de protéines transmembranaires pourraient provoquer un nouveau trouble du développement

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Une étude récente a découvert le rôle biologique d'une protéine transmembranaire spécifique appelée TMEM208. La recherche, publiée dans le Actes de l'Académie nationale des sciencesa montré qu'une majorité de mouches des fruits dépourvues de ce gène ne survivent pas, et les quelques-uns qui survivent ont de nombreux défauts de développement.

De même, un enfant présentant des variantes dans les deux copies de ce gène présentait des retards de développement globaux, des convulsions et un trouble multisystémique. Les symptômes qui se chevauchent chez les mouches et chez l'individu affecté suggèrent un défaut dans une voie de développement fondamentale comme cause de cette maladie.

Les mutants Fly TMEM208 présentent des défauts de polarité cellulaire et un stress ER

Les protéines transmembranaires constituent une grande famille de protéines qui couvrent toute la largeur de la bicouche lipidique qui entoure de nombreux types de cellules et d'organites dans les organismes multicellulaires, notamment les animaux et les plantes. Les variantes de gènes dans la famille TMEM humaine sont associées au cancer, à la neurodégénérescence et à plusieurs troubles génétiques. Malgré leur abondance dans la plupart des cellules et une importance fonctionnelle, on sait peu de choses sur le rôle biologique de chacune de ces protéines.

Les auteurs ont mené une étude documentaire d'environ 300 protéines TMEM humaines qui ont révélé que beaucoup d'entre elles étaient localisées dans le réticulum endoplasmique, un organite de la cellule qui est important pour le repliement, le contrôle qualité, le traitement et le tri éventuel ainsi que le trafic des protéines. à leurs destinations respectives.

La recherche a été menée dans le laboratoire du Dr Hugo J. Bellen, professeur distingué au Baylor College of Medicine et chercheur principal au Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute du Texas Children's Hospital.

Pour étudier leurs rôles individuels, l’équipe Bellen a inhibé l’expression de 38 de ces gènes chez les mouches. L'un des gènes candidats identifiés à partir de cet écran était une version de mouche non caractérisée de Human TMEM208.

Pour examiner plus en détail le rôle du gène TMEM208 de la mouche, l’équipe Bellen a utilisé la technologie CRISPR pour générer des mouches dépourvues de ce gène. Ils ont constaté que ce gène s'exprime largement dans de nombreux types de tissus; sa perte entraîne la mort d'environ 90 % de la progéniture, et les rares qui survivent avaient des yeux et des ailes mal formés et sont morts plus tôt.

“Fait intéressant, les symptômes de ces mouches faisaient allusion à des défauts dans la façon dont les cellules sont orientées et disposées dans ces tissus”, a déclaré l'auteur principal, le Dr Debdeep Dutta. “Nous avons mené d'autres expériences pour tester son rôle dans la polarité cellulaire planaire (PCP) et avons découvert que Tmem208 interagit avec et régule les niveaux de Frizzled, un acteur clé de la PCP. De plus, nous avons constaté que ces échappés présentaient des niveaux modestes de stress sur le réticulum endoplasmique. une réponse cellulaire au stress déclenchée par un repliement et un trafic incorrects des protéines.

Les variantes de TMEM208 humaines provoquent des défauts et des crises de développement

Grâce au réseau des maladies non diagnostiquées, l'équipe Bellen a identifié un enfant qui présentait un retard de développement global, des convulsions, une détresse respiratoire et des défauts structurels de l'intestin, des os et du cœur.

Le séquençage du génome de l'ADN de cet enfant a révélé deux variantes de ce gène : la première était une « mutation ponctuelle » analogue à une faute d'orthographe dans un mot, et la seconde était une « mutation de changement de cadre », qui produit une version tronquée de la protéine TMEM208.

Ensuite, le Dr Dutta et l'équipe Bellen ont généré des mouches « humanisées » qui imitent ces mutations, révélant que les deux variantes humaines n'avaient pas suffisamment de protéine TMEM208 fonctionnelle. De plus, les cellules cutanées dérivées du patient présentaient une capacité réduite à répondre au stress des urgences.

“Trouver un diagnostic définitif pour le premier patient documenté atteint d'une maladie rare est toujours un défi”, a déclaré le Dr Bellen. Notre approche consistant à utiliser les mouches des fruits nous aide non seulement à établir un diagnostic, mais nous indique également la cause moléculaire précise de cette maladie rare, ce qui ouvre des voies et des cibles moléculaires qui peuvent être exploitées davantage pour développer une thérapie ciblée.

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