Édition réduite impliquée dans la cascade mitochondriale de l'ARN lié à la schizophrénie

Édition réduite impliquée dans la cascade mitochondriale de l’ARN lié à la schizophrénie

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Des chercheurs de l’Université de Californie à Los Angeles ont analysé l’édition de l’ARN dans les cerveaux post-mortem de quatre cohortes de schizophrènes et ont découvert une tendance significative et reproductible d’hypo-édition chez les patients d’origine européenne.

L’article “Widespread RNA hypo-editing in schizophrenia and its relevant to mitochondrial function”, publié dans Avancées scientifiquesdétaille les efforts de l’équipe de recherche pour isoler les sites d’édition d’ARN ayant un impact fonctionnel afin de comprendre comment l’édition dérégulée contribue à divers troubles.

Dans l’analyse des données, les chercheurs ont identifié 26 841 sites d’édition différentiels uniques. Ils ont observé une tendance significative à des quantités d’édition d’ARN plus faibles que prévu dans les groupes de schizophrénie, qui a été reproduite dans trois des quatre cohortes d’individus européens.

La tendance commune à un ARN moins édité chez les personnes atteintes de schizophrénie dans plusieurs cohortes tournait autour des gènes impliqués dans les voies liées au cerveau telles que le guidage axonal des motoneurones, la transmission synaptique et le transport des ions.

Selon les chercheurs, la réduction globale de l’édition de l’ARN observée dans ces cerveaux diagnostiqués schizophrènes implique la dérégulation d’une myriade de processus biologiques. Pour que cela se produise, il faut qu’il y ait des mécanismes d’édition perturbés. Les résultats confirment l’association entre l’enzyme ADAR3 et la réduction de l’édition, car il y avait une corrélation négative significative entre les niveaux d’édition globaux et l’expression du gène ADAR3.

Des études antérieures ont proposé qu’ADAR3 régule négativement la différenciation neuronale en régulant la stabilité et la traduction de l’ARNm. Des études ont également corrélé des niveaux inférieurs d’ADAR3 avec des augmentations malignes des gliomes pathologiques, soulignant la nécessité de comprendre les rôles complexes des activités régulatrices de l’enzyme.

Cependant, ADAR3 ne réglemente pas la manière dont ADAR3 est produit. Cette responsabilité incombe à des éléments au sein des mitochondries. L’étude actuelle a observé des mitochondries avec des phénotypes sévèrement fragmentés. Le gène de fusion mitochondriale MFN1 était affecté par la sous-édition, et ce gène code pour une protéine membranaire mitochondriale essentielle à la fusion mitochondriale. Avec la fusion inhibée, le mécanisme naturel de réparation des mitochondries est impacté, ce qui peut entraîner une altération des niveaux de transcription de l’ARN.

L’étude actuelle met en évidence un domaine en plein essor au sein de la science de la compréhension des processus d’édition, d’épissage et de modification post-traductionnelle qui opèrent sur un génome autrement statique. La quantité d’ARN traduit et d’ARN régulateur non traduit codé dans le génome est faible par rapport à la myriade de produits modifiés nécessaires aux fonctions cellulaires dans tout le corps.

Bien que l’étude ait trouvé des voies et des protéines probablement liées à la suppression de l’édition de l’ARN, des travaux futurs sont nécessaires pour étudier plus avant les mécanismes de régulation de l’édition réduite.

D’autres défis nous attendent alors que les cohortes européennes et afro-américaines ont montré la tendance complètement opposée des changements d’édition. Alors que les cohortes européennes ont montré un ARN sous-édité constant, les cohortes afro-américaines ont montré un biais d’hyper-édition lié à la schizophrénie. Cela suggère que différentes altérations mécanistes de la régulation de l’édition de l’ARN peuvent conduire à la schizophrénie dans diverses populations ancestrales, ce qui pourrait avoir des disparités conséquentes dans le diagnostic et le traitement des patients.

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