Épigénétique : Sommes-nous dans une nouvelle ère de la recherche contre le cancer ?

Épigénétique : Sommes-nous dans une nouvelle ère de la recherche contre le cancer ?

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L’épigénétique est un domaine de recherche conceptuellement et pratiquement difficile. Cependant, les travaux des 5 dernières années suggèrent que cela pourrait être à l’origine de bon nombre des questions que nous avons encore sur la façon dont les cancers apparaissent, prolifèrent et réapparaissent.

Conception par MNT ; Photographie par Peter Dazeley/Getty Images & PER Images/Stocksy.

Près de 2 décennies après le premier séquençage du génome humain, en 2003, de nombreuses questions subsistent sur le fonctionnement de nos génomes.

Alors que le séquençage du génome humain a fourni une énorme quantité d’informations sur le fonctionnement de nos cellules et de notre corps, une compréhension claire des mécanismes génétiques qui sous-tendent de nombreuses maladies courantes et notre santé est restée insaisissable.

L’une des raisons en est que si notre ADN code les informations qui nous permettent de développer, de faire croître et de réparer nos cellules et nos tissus, l’expression de nos gènes est contrôlée par d’autres mécanismes. Pour que nos gènes soient exprimés, ils doivent d’abord être lus, ou transcrits, puis les molécules qu’ils codent sont fabriquées, ou traduites.

Pour que la machinerie cellulaire puisse lire l’ADN, l’ADN lui-même doit être accessible. Ceci est affecté par un certain nombre de mécanismes, et il devient de plus en plus clair que la manière dont l’ADN est enroulé autour de protéines appelées histones, et comment celles-ci sont ensuite emballées dans des fibres appelées chromatine, joue un rôle important.

Le professeur Trevor Graham, professeur de génomique et d’évolution à l’Institute of Cancer Research (ICR) de Londres, a déclaré à Medical News Today dans une interview que “selon la façon dont [DNA is] plié, qui peut affecter l’expression des gènes.

“La logique est que si l’ADN est tout emmêlé et enfermé dans une grande partie enchevêtrée du génome, ces gènes peuvent ne pas être accessibles aux machines à extraire, et ils sont désactivés. Alors que s’ils se trouvent dans des régions démêlées de l’ADN, alors les gènes peuvent être exprimés », a-t-il expliqué.

Il s’agit d’une forme de contrôle épigénétique, car l’expression d’un gène varie, non pas en raison d’un changement dans la séquence d’ADN réelle, mais en raison d’autres processus qui affectent son accessibilité.

Mutations vs épigénétique

Historiquement, nous avons considéré le cancer comme le résultat d’une accumulation de mutations dans la cellule. L’accent a été mis sur les causes environnementales des mutations cancéreuses qui augmentent le risque d’un individu de développer certains cancers.

Le professeur Luca Magnani de l’Imperial College de Londres, chaire d’adaptation et d’évolution du cancer, a expliqué au MNT dans une interview :

“Nous avons continué à séquencer, juste la région de codage[s], parce que ceux-ci sont toujours faciles à expliquer. Droit? Donc, l’idée d’un cancer causant une mutation est quelque chose que tout le monde comprend. Mais je pense, vous savez, que nous avons probablement atteint le plafond de verre il y a quelque temps.

L’une des raisons potentielles du fait que des questions subsistent sur le rôle de l’ADN modifié dans le cancer est que ce ne sont pas seulement les mutations du génome qui sont à l’origine du cancer, mais l’environnement épigénétique dans lequel elles existent.

En d’autres termes, un gène ne peut être transcrit que là où la structure de la chromatine et d’autres mécanismes épigénétiques le permettent.

Le profilage de cette structure de la chromatine aux côtés de la séquence du génome du cancer a fait l’objet d’une recherche récemment publiée dans Nature par une équipe de l’ICR, impliquant à la fois le Pr Graham et le Pr Magnani, aux côtés d’un grand nombre d’autres chercheurs, dirigés par le Pr. Andrea Sottoriva et les chercheurs postdoctoraux Dr Timon Heide et Dr Jacob Househam.

Cartographier l’épigénome des tumeurs

Dans la première étude récemment publiée dans Nature, l’équipe a séquencé le génome entier de 30 cancers colorectaux qui ne s’étaient pas propagés et de huit adénomes, parallèlement au profilage de l’accessibilité de la chromatine et des gènes qui étaient exprimés.

Ils ont trouvé des mutations dans les gènes codant pour des protéines régulant la transcription de la chromatine sur les cancers et non sur les adénomes. Ils ont également découvert que ces changements étaient transmis après la division cellulaire.

Ces changements dans la chromatine se sont produits près de la position des mutations sur les gènes qui sont connus pour provoquer le cancer, dans les cellules prélevées sur les tumeurs cancéreuses.

Pour examiner pourquoi l’expression génétique des cellules d’une même tumeur peut être différente, une autre étude dont les résultats sont parus dans Nature a séquencé le génome de différentes cellules dans la même tumeur, ainsi que la quantification de l’expression de tous les gènes exprimés dans ces cellules.

Il a constaté que pas moins de 2% des différences d’expression génétique dans les cellules étaient dues à des différences dans l’ADN, ce qui laisse penser que ces différences pourraient être dues à l’épigénétique.

L’auteur correspondant, le professeur Graham, a déclaré: «Je pense que l’une des choses les plus frappantes est que nous trouvons des exemples de gènes, que nous connaissons grâce à la littérature issue de recherches antérieures, qui sont importants pour le développement du cancer. Et nous avons constaté qu’ils modifient l’accessibilité de la chromatine.

“Donc, ils pourraient soit être allumés s’ils étaient [a cancer-causing] protéine ou éteint [if] ils étaient un [tumor] gène suppresseur en modifiant la chromatine, mais cela s’est produit sans aucune mutation de l’ADN. Cela a donc suggéré que des changements dans l’épigénome eux-mêmes pourraient conduire au développement d’un cancer, sans être une mutation », a-t-il expliqué.

Méthylation et cancer

Alors que ces articles examinaient le rôle de la chromatine dans l’expression génétique des cancers, d’autres laboratoires étudient le rôle de la méthylation, un autre processus épigénétique par lequel un gène peut être activé ou désactivé dans le cancer. Les cellules cancéreuses sont connues pour avoir des schémas de méthylation différents de ceux des autres cellules.

La recherche vise à déterminer si le cancer peut être détecté dans différentes parties du corps en examinant l’ADN acellulaire dans le sang ou des cellules prélevées dans des tissus plus facilement accessibles que l’endroit où le cancer pourrait se trouver.

Un exemple de ceci est le test WID-CIN, qui est effectué parallèlement au test HPV de routine effectué pour déterminer le risque qu’une femme développe un cancer du col de l’utérus dans les 5 ans.

Le test WID-CIN examine les schémas de méthylation des cellules collectées lors du dépistage de routine du cancer du col de l’utérus afin de déterminer quelles femmes dont le test HPV est positif sont susceptibles de développer des cancers dans les années suivantes.

Une étude sur des femmes suédoises publiée dans Genome Medicine en octobre 2022 a montré qu’elle identifiait correctement 55 % des femmes positives au VPH qui ont développé un cancer du col de l’utérus 1 à 4 ans après le test.

Non seulement le professeur Martin Widschwendter et son équipe ont montré que la cartographie de la méthylation des cellules prélevées sur le col de l’utérus peut prédire le cancer du col de l’utérus, mais ils ont également montré qu’elle peut également être utilisée pour détecter les cancers de l’ovaire, de l’endomètre et du sein.

Il y a aussi le projet GRAIL en cours qui cherche à déterminer si les cancers peuvent être détectés à partir des schémas de méthylation de l’ADN acellulaire trouvé dans le sang.

Ce projet a cartographié la méthylation de l’ADN acellulaire et développé des algorithmes pour déterminer s’il existe des modèles qui peuvent être détectés non seulement à partir du cancer, mais si ces modèles peuvent montrer dans quelle partie du corps se trouve le cancer.

Bien que les changements de chromatine et de méthylation soient des processus différents qui affectent la lecture de l’ADN, on soupçonne qu’ils pourraient interagir, en particulier dans les cellules cancéreuses.

Le professeur Graham a déclaré au MNT : « Ils sont interdépendants. Ainsi, les régions de chromatine proche, où l’accessibilité est faible, et à l’intérieur des enchevêtrements d’ADN, cet ADN a tendance à être méthylé. Et il y a donc une relation entre la méthylation de l’ADN et l’accessibilité de la chromatine.

« Je pense que ce qui est vraiment intéressant, c’est que nous ne savons pas, est-ce parce que l’ADN est méthylé, qu’il s’emmêle, ou vice versa ? Et puis si nous changeons un enchevêtrement, ou changeons la méthylation, qu’est-ce que cela fait à l’autre ? Certaines de ces dynamiques seront vraiment intéressantes à examiner. » – Prof. Trevor Graham

Sortir le cancer de sa dormance

Alors que le taux de mortalité par cancer a diminué ces dernières années, selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), les cancers secondaires, qui peuvent survenir des années après le traitement du cancer initial, restent une énigme.

Notre manque de compréhension des mécanismes qui font sortir le cancer de la dormance les a rendus particulièrement difficiles à traiter.

Le professeur Magnani a déclaré au MNT : “Mon laboratoire est très intéressé à comprendre pourquoi le cancer du sein, par exemple, peut rechuter 20 ans après la chirurgie. Et nous croyons vraiment que toutes ces phases cachées que nous appelons la dormance, alors quand ces cellules tumorales ne font rien, elles sont juste assises comme mourantes, dans le corps des femmes, nous pensons que tout cela est épigénétique, et quand la tumeur va Ainsi, lorsque la tumeur se réveille, nous pensons également que cette transition est purement épigénétique.

Les derniers articles de Nature se sont penchés spécifiquement sur les cancers primaires, mais pour le professeur Magnani, la prochaine grande question pourrait concerner le rôle de l’épigénétique dans ces cancers secondaires.

“Je pense qu’en termes de biologie du cancer, la grande question est de savoir si nous pouvons exploiter les changements épigénétiques dans le contexte de nouvelles thérapies ? Parce que je pense littéralement que ce que nous voulons faire, c’est empêcher la tumeur d’évoluer. Et donc je pense que beaucoup de gens essaient d’identifier les vulnérabilités épigénétiques.

– Pr Luca Magnani

« Ainsi, par exemple, les cellules cancéreuses sont-elles plus dépendantes de changements épigénétiques spécifiques que les cellules normales ? Si tel était le cas, vous pouvez imaginer commencer à droguer ces processus. Je pense donc que c’est comme la plus grande question en ce moment », a-t-il déclaré.

Bien que l’épigénétique des cancers soit plus difficile à étudier que les mutations de l’ADN qui peuvent maintenant être découvertes à l’aide d’un séquençage du génome entier moins cher et plus facilement disponible, elles pourraient bien détenir la clé pour comprendre d’où viennent nos échecs à prévenir et à traiter les cancers.

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