Exploiter les gènes du cancer de la peau pour guérir les cœurs

Exploiter les gènes du cancer de la peau pour guérir les cœurs

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Les ingénieurs biomédicaux de l’Université Duke ont démontré que l’une des mutations les plus dangereuses trouvées dans les cancers de la peau pourrait servir de voie à la guérison d’un cœur brisé.

La mutation génétique de la protéine BRAF, une partie de la voie de signalisation MAPK qui peut favoriser la division cellulaire, est l’une des plus courantes et des plus agressives trouvées chez les patients atteints de mélanome. Dans une nouvelle étude, des chercheurs montrent que l’introduction de cette mutation dans du tissu cardiaque de rat cultivé en laboratoire peut induire une croissance.

La réparation du muscle cardiaque après une crise cardiaque est le « Saint Graal » de la recherche cardiaque, compliquée par le fait que le tissu cardiaque ne se régénère pas tout seul. Une stratégie potentielle consisterait à persuader les cellules du muscle cardiaque de se diviser en transmettant en toute sécurité un gène thérapeutique aux patients et en contrôlant pleinement son activité dans le cœur.

La nouvelle étude, parue dans la revue Avancées scientifiquespose des étapes importantes pour trouver des moyens d’atteindre cet objectif.

“Les cellules matures du muscle cardiaque ne se divisent généralement pas, nous avons donc pensé qu’il nous faudrait une mutation génétique particulièrement forte pour les convaincre de se multiplier”, a déclaré Nenad Bursac, professeur de génie biomédical à Duke. “MAPK est une voie bien comprise qui, lorsqu’elle est mutée, peut être assez agressive pour induire la prolifération des cancers, c’est pourquoi nous avons choisi de l’examiner.”

Dans l’étude, Bursac et Ph.D. L’étudiant Nicholas Strash a étudié les cellules cardiaques néonatales de rat cultivées dans un environnement d’hydrogel 3D. Développé par le laboratoire depuis plus d’une décennie, l’environnement hydrogel fournit les signaux nécessaires à la croissance et à la maturation des cellules pour former des tissus musculaires cardiaques semblables à ceux d’un adulte, où la division cellulaire s’arrête naturellement.

Ensuite, pour tenter de faire diviser et croître à nouveau le muscle, les chercheurs l’ont infecté avec un virus chargé d’un gène BRAF muté. Suivant son comportement normal, le virus a inséré le gène muté dans les cellules, le faisant ainsi devenir une partie de l’ADN des cellules. Les chercheurs ont ensuite introduit un médicament qui a provoqué l’activation des gènes BRAF mutés.

Comme pour le cancer de la peau, une fois activés, les gènes mutants ont amené les cellules du muscle cardiaque à entrer dans la synthèse de l’ADN, la première étape de la division et de la croissance cellulaire. Mais il y avait aussi des inconvénients.

Exploiter les gènes du cancer de la peau pour guérir les cœurs

“Une fois que les cellules ont commencé à entrer dans leur phase de multiplication, elles ont également commencé à démonter la machinerie qui leur permet de se contracter et de pomper le sang lorsqu’elles se trouvent dans le cœur”, a expliqué Strash. “Cela a fait perdre au tissu dans son ensemble environ 70 % de sa force contractile, ce qui est assez dramatique. L’une des raisons à cela est que presque toutes les cellules du tissu ont été infectées par le virus.”

Les résultats sont à la fois passionnants et révélateurs. Tout traitement potentiel susceptible de faire proliférer les cellules cardiaques adultes est une source d’optimisme. Mais avec la perte de force qui l’accompagne, le dosage et la durée de l’activation du gène doivent être contrôlés avec précision. Il y a donc beaucoup à faire avant toute utilisation potentielle chez des patients humains.

Pour commencer, il faudrait appliquer un système de délivrance différent pour transmettre les gènes aux cellules appropriées d’une manière que les cliniciens pourraient entièrement contrôler. Des méthodes telles que les nanoparticules lipidiques et les virus à durée de vie courte sont deux approches actuellement développées, mais toutes deux ont encore du chemin à parcourir avant de pouvoir être appliquées à la régénération cardiaque chez l’homme.

L’autre obstacle majeur consiste à trouver un moyen de relancer la régénération du tissu cardiaque sans provoquer une perte de résistance du tissu. En se basant sur le timing des mécanismes cellulaires, les chercheurs pensent qu’il pourrait y avoir une fenêtre pendant laquelle l’activité du gène muté pourrait être arrêtée après le début de la réplication, mais avant que la machinerie contractile ne soit affectée dans une grande partie du cœur. Ou bien il pourrait y avoir une opportunité d’administrer un deuxième traitement qui pourrait inciter les cellules à reconstruire la machinerie de pompage démantelée après la prolifération.

À l’avenir, les chercheurs prévoient d’étudier le fonctionnement de cette approche dans le cœur des animaux vivants et de la comparer aux résultats testés en laboratoire. Travailler avec des animaux vivants permettra également de mieux comprendre quels autres gènes et processus sont activés par le gène BRAF muté, et si la prolifération pourrait être activée indépendamment sans déclin fonctionnel pour favoriser efficacement la guérison.

“Le cœur n’a essentiellement pas de cancer primaire, et c’est presque unique qu’il n’en soit pas ainsi”, a déclaré Bursac. “L’introduction de cette mutation cancéreuse dans le cœur est évidemment un résultat artificiel qui ne se produit pas naturellement. L’étudier dans des tissus cultivés en laboratoire est une grande étape vers la compréhension de l’action de toute cette voie de signalisation dans le cœur, ce qui pourrait avoir des avantages au-delà des thérapies régénératives. “.

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