Exposer les cellules cachées du lymphome au système immunitaire

Exposer les cellules cachées du lymphome au système immunitaire

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Une étude menée par le groupe de Didier Trono à l'EPFL révèle une tactique de survie cruciale employée par les cellules cancéreuses. Les scientifiques ont identifié un groupe de protéines, connues sous le nom de « protéines à doigts de zinc KRAB » (KZFP), qui aident les cellules cancéreuses à maintenir leur stabilité génétique et à éviter la détection par le système immunitaire. L'étude est publiée dans Recherche contre le cancer.

Les KZFP sont comme des gestionnaires à l’intérieur de nos cellules, aidant à contrôler quelles parties de notre ADN sont activées ou désactivées. Par exemple, certains KZFP interagissent avec des éléments transposables, qui sont des séquences d’ADN répétitives constituant plus de la moitié du génome humain.

Les ET peuvent potentiellement provoquer une instabilité génétique si rien n’est fait, ce qui en fait une menace pour l’intégrité cellulaire et la détection immunitaire. Les KZFP jouent un rôle crucial dans la répression des TE, assurant leur état silencieux au sein de l'hétérochromatine, préservant ainsi la stabilité du génome.

La nouvelle étude, dirigée par Filipe Martins, un scientifique du groupe Trono, révèle une corrélation entre un sous-ensemble de KZFP spécifiques aux primates et le pronostic du lymphome diffus à grandes cellules B. Les chercheurs ont utilisé des techniques avancées de culture cellulaire, des manipulations génétiques via des ARN en épingle à cheveux courts (shRNA) et des méthodes de profilage génomique de pointe pour observer les effets de l'épuisement de deux KZFP spécifiques dans les cellules tumorales de divers types de cancers, notamment le lymphome diffus à grandes cellules B.

Les deux protéines à appauvrir sont connues sous les noms de ZNF587 et ZNF417. Ils ont été choisis parce qu’ils sont associés à un mauvais pronostic dans le lymphome diffus à grandes cellules B, mais ils ciblent également des éléments transposables évolutifs récents, impliqués dans la stabilité génomique et les mécanismes d’évasion immunitaire dans les cellules cancéreuses.

L’épuisement des ZNF587 et ZNF417 dans les cellules du lymphome diffus à grandes cellules B a entraîné des perturbations significatives des processus cellulaires. La perte de ces protéines a entraîné la redistribution de l'hétérochromatine, ce qui a créé un stress réplicatif, une condition dans laquelle la réplication de l'ADN est entravée, ce qui peut ralentir ou bloquer la division cellulaire.

Ce stress a déclenché une réponse inflammatoire et amélioré la reconnaissance des cellules cancéreuses par le système immunitaire : il les a essentiellement démasquées et les a rendues visibles au système immunitaire. En fait, les cellules cancéreuses présentaient des néoantigènes plus diversifiés, ce qui conduit à une susceptibilité accrue aux attaques immunitaires.

“Notre étude montre que la régulation du TE et le maintien de l'hétérochromatine par les KZFP sont également essentiels dans le cancer, ce qui nous a permis de découvrir de nouvelles fonctions des KZFP, auparavant négligées dans la recherche sur le cancer en raison de leur jeune âge évolutif et de leur redondance présumée”, explique Didier Trono.

Il ajoute : « Les trois quarts des gènes KZFP sont restreints aux primates, ce qui remet en question l'idée reçue selon laquelle plus une protéine est conservée, plus elle devrait être essentielle au développement du cancer. Nos résultats indiquent que les KZFP régulent non seulement l'expression des gènes, mais participent également dans la réplication de l'ADN et la stabilité du génome, ce qui peut influencer la diversité génétique et l'apparition de populations sous-clonales de cellules cancéreuses, jouant ainsi un rôle pro-oncogène.

“Ces dommages à l'ADN et le 'mimétisme viral' des ET dus à leur régulation positive ont conduit à l'activation de voies inflammatoires intrinsèques aux cellules favorisant le rejet immunitaire in vitro”, ajoute Filipe Martins. “Ces phénomènes n'ont jusqu'à présent été observés qu'avec des agents de chimiothérapie ou avec une déplétion des enzymes cellulaires. Par conséquent, le ciblage des facteurs de transcription laisse entrevoir la promesse d'un effet potentiel immunogène semblable à celui d'une chimiothérapie.”

Les résultats suggèrent que les cellules cancéreuses pourraient exploiter ces protéines pour tempérer leur visibilité dans la surveillance immunitaire. “Il s'agit d'une véritable avancée conceptuelle”, déclare Trono. “Les éléments transposables, que la plupart considèrent uniquement comme des menaces génétiques, se sont révélés être des sentinelles contre la perte des contrôles épigénétiques, et il a été démontré que leurs régulateurs KZFP ont été détournés par les cellules cancéreuses pour échapper à cette surveillance.”

Les résultats mettent également en évidence de nouvelles cibles potentielles pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B. “Cette découverte ouvre immédiatement la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour cette maladie”, explique Trono. “Il s'agit d'un axe de recherche pour lequel nous collectons actuellement des fonds auprès d'un grand consortium composé de plusieurs groupes de l'EPFL, mais aussi de Stanford, de l'Institut Curie, de Cornell, du van Andel Institute et du Bart Institute de Londres, et nous sommes également travailler au lancement d'une startup.

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