Illumination des cellules tumorales avec des protéines sombres

Des chercheurs de Columbia ont jeté un nouvel éclairage sur la façon dont la partie « sombre » du génome permet aux cellules cancéreuses d’être détectées par le système immunitaire, ce qui pourrait conduire à de meilleures immunothérapies.

Le système immunitaire reconnaît les cellules cancéreuses par les antigènes spécifiques de la tumeur des cellules, des fragments de protéines dégradées que l’on trouve uniquement à la surface des cellules cancéreuses. Des études antérieures ont montré que la grande majorité des antigènes spécifiques aux tumeurs sont produits à partir du génome non codant, la partie « sombre » du génome dont les scientifiques croyaient, jusqu’à récemment, qu’elle ne codait pour aucune protéine.

Comment les cellules tumorales affichent des fragments de ces protéines “sombres” était une question ouverte, maintenant résolue dans une nouvelle étude publiée cette semaine dans Nature par Xuebing Wu, Ph.D., professeur adjoint de médecine et de biologie des systèmes au Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, et son équipe.

“De nombreuses études antérieures ont tenté de décrire ce processus, mais chacune d’entre elles s’est concentrée sur une seule ou une poignée de séquences d’ADN”, a déclaré Wu. “Ils ont fait des découvertes très importantes, mais il y a peu d’accord entre eux. Il n’est pas clair si les mécanismes qu’ils ont découverts s’appliquaient largement à tous les types de séquences non codantes du génome.”

À la recherche d’une réponse plus complète, Wu et son équipe, dirigée par deux étudiants diplômés, Jordan Kesner et Ziheng Chen, ont utilisé une analyse massivement parallèle impliquant environ 10 000 séquences génétiques humaines non codantes et des millions de séquences aléatoires synthétisées. “Ce que nous avons découvert est un mécanisme unifié applicable à tous les types de séquences non codantes”, a déclaré Wu.

Cela les a amenés à découvrir un signal unique aux séquences non codantes qui déclenche la dégradation de ces protéines non fonctionnelles, la première étape vers la fabrication d’antigènes. Les chercheurs ont ensuite éliminé tous les gènes humains à l’aide de la technologie CRISPR, qui a révélé la machinerie moléculaire qui reconnaît ce signal, le complexe BAG6.

“Le complexe BAG6 représente donc une cible médicamenteuse potentielle pour régler la visibilité des cellules cancéreuses sur le système immunitaire”, a déclaré Wu.

Une découverte fondamentale

“L’antigène spécifique de la tumeur est l’une des raisons pour lesquelles notre recherche est importante”, ajoute Wu, mais l’article a également révélé quelque chose de plus fondamental sur la façon dont les cellules traitent les protéines non fonctionnelles et comment certaines de ces protéines non fonctionnelles finissent par évoluer vers des protéines fonctionnelles.

La majorité des protéines “sombres” sont probablement non fonctionnelles ou même toxiques dans les cellules et doivent être éliminées. La nouvelle recherche révèle que le complexe BAG6 identifie un grand pourcentage de ces protéines et les envoie pour être détruites.

La production de protéines non fonctionnelles augmente avec l’âge et peut contribuer au développement de troubles neurogénératifs et d’autres maladies, ainsi qu’au cancer. Les médicaments qui ciblent la fonction BAG6 pourraient potentiellement traiter ces conditions, dit Wu. “Une fois que vous avez compris le mécanisme moléculaire à l’intérieur de la cellule, vous ouvrez la porte au développement de nouvelles thérapies.”