Immunothérapie : pourquoi les lymphocytes T ne détruisent pas toujours les tumeurs solides

Les chercheurs disent que les cellules T utilisées en immunothérapie peuvent être gênées par les réponses au stress induites lors de la rencontre de tumeurs solides. Getty Images

• L’immunothérapie est un traitement qui utilise des substances biologiques issues d’organismes vivants pour traiter le cancer. Il agit en améliorant l’efficacité du système immunitaire dans la lutte contre les infections et les maladies.
• L’objectif principal de l’immunothérapie anticancéreuse est d’améliorer les cellules immunitaires pour empêcher les cellules cancéreuses d’échapper au contrôle du système immunitaire. Cependant, cela ne fonctionne pas toujours comme prévu.
• Maintenant, les experts en immunothérapie suggèrent que l’une des raisons pour lesquelles l’immunothérapie peut ne pas toujours être efficace pourrait être la réponse au stress rencontrée par les cellules T lorsqu’elles pénètrent dans des tumeurs solides.

Dans une nouvelle recherche publiée dans la revue Cancer Research, les chercheurs expliquent comment la réponse au stress subie par les lymphocytes T peut réduire leur efficacité à limiter la croissance tumorale.

Les chercheurs ont déclaré avoir découvert que les cellules T soumises à l’environnement de cancers solides subissent une réponse au stress qui limite leurs capacités, entravant leur capacité à éliminer les tumeurs.

Ils ont déclaré qu’en manipulant diverses protéines dans la voie de réponse au stress dans les cellules T, il est possible de surmonter la réponse intrinsèque au stress des cellules T et de permettre au système immunitaire de lutter contre la croissance tumorale.

Comprendre la voie de réponse au stress

La recherche se concentre sur une protéine appelée PKR ER-like kinase (PERK), qui est importante pour détecter le stress dans tous les types de cellules, y compris les cellules T.

Cependant, jusqu’à présent, il n’a pas été examiné de près en ce qui concerne l’immunité.

Lorsqu’une cellule T rencontre des cellules cancéreuses, PERK peut réagir aux facteurs de stress, tels que le manque de glucose, un nutriment important pour les cellules. Cette réponse conduit la cellule T à cesser de produire des protéines, dont les cellules T ont besoin pour survivre.

Lorsqu’une cellule cesse de produire des protéines, il s’agit d’un mécanisme de protection dans la plupart des cellules et fait partie de la réponse immédiate de la cellule T au stress. La littérature scientifique antérieure a rapporté que la réponse immédiate par PERK aide les cellules à survivre dans des conditions difficiles.

Cependant, les chercheurs de la présente étude ont déclaré que cette réponse naturelle des lymphocytes T au stress nuirait en fait à l’efficacité de l’immunothérapie contre le cancer lorsqu’il s’agit d’arrêter les tumeurs.

Les chercheurs ont proposé que la réponse PERK puisse inhiber la sécrétion de protéines par les lymphocytes T, les rendant moins efficaces dans la lutte contre les tumeurs. Les lymphocytes T produisent environ 800 000 protéines par minute 24 heures après leur activation contre les envahisseurs étrangers.

Pour que l’immunothérapie soit efficace, les cellules T doivent sécréter des cytokines, telles que des cytokines cytotoxiques pour tuer les cellules tumorales. Des études antérieures ont montré que les lymphocytes T sans PERK contrôlaient mieux la croissance tumorale lorsqu’ils étaient transfusés à des hôtes porteurs de tumeurs.

L’équipe a également découvert que l’efficacité des immunothérapies pouvait être améliorée en inhibant PERK, prouvant que PERK interfère avec une immunothérapie réussie.

Quelles sont les principales conclusions de cette recherche ?

Le Dr Irina Sachelarie, hématologue et oncologue médicale au Memorial Care Cancer Institute en Californie, qui n’a pas participé à cette recherche, a expliqué les principales conclusions à Medical News Today.

“Il s’agit d’un article d’une grande pertinence pour la biologie des cellules T et la thérapie par cellules T en général”, a-t-elle déclaré. “Il a déjà été démontré que le métabolisme des lymphocytes T influence l’efficacité de la thérapie par lymphocytes T en milieu clinique.”

Le Dr Judith O. Hopkins, codirectrice du programme du sein du Novant Health Cancer Institute, qui n’est pas non plus impliquée dans cette recherche, a accepté.

« L’une des raisons pour lesquelles le cancer est si difficile à prévenir est l’interaction complexe entre les cellules cancéreuses individuelles et le microenvironnement tumoral. Les cellules T ne sont qu’un composant d’un système immunitaire complexe », a-t-elle déclaré à Medical News Today.

Les cellules tumorales et les cellules T présentes dans la tumeur ont besoin de glucose pour prospérer et elles se disputent ce nutriment. Le manque de glucose contribue davantage à l’atténuation de la fonction des lymphocytes T. Différents états du métabolisme des lymphocytes T sont en corrélation avec les répondeurs par rapport aux non-répondeurs après la thérapie par les lymphocytes T. Une fonction métabolique robuste des cellules T est trouvée chez les patients avec une meilleure réponse clinique.

Dr Irina Sachelarie

Sachelarie a également noté comment cette recherche a « identifié un nouveau mécanisme pour améliorer la fonction des lymphocytes T. L’un des mécanismes d’action par lesquels les cellules T peuvent restaurer la fonction dans un environnement à faible taux de glucose est une enzyme (PERK = PKR ER-like kinase), qui peut modifier une protéine (eif2) pour surmonter l’inhibition du métabolisme des cellules T. »

« PERK est un capteur de stress pour toutes les cellules et également pour les lymphocytes T. Lorsque les lymphocytes T sont stressés (comme lorsqu’ils doivent combattre des cellules cancéreuses), PERK amène les lymphocytes T à cesser de sécréter des protéines afin de protéger et d’aider les lymphocytes T à survivre. Mais la perte de sécrétion de protéines (cytokines) entraîne une perte de fonction des cellules T et altère probablement l’effet de l’immunothérapie sur les cellules cancéreuses », a-t-elle expliqué.

« Le système immunitaire joue un rôle très important dans la régulation de la croissance tumorale. Les cellules malignes peuvent échapper au système immunitaire et, par conséquent, elles prolifèrent et se propagent à d’autres parties du corps (métastases). L’immunothérapie anticancéreuse est une nouvelle façon de traiter le cancer en améliorant ou en modifiant la réponse immunitaire du patient pour trouver et combattre ces cellules cancéreuses. Bien que très efficace, l’immunothérapie ne fonctionne parfois pas aussi bien que prévu. Ce [research] suggère que l’une des raisons pour lesquelles l’immunothérapie pourrait ne pas fonctionner est la réponse au stress subie par les cellules T une fois qu’elles infiltrent les cancers solides.

– Dr Irina Sachelarie

Quelles sont les implications pour les patients et le public ?

Sachelarie a expliqué qu’il s’agit encore de découvertes précoces dans la phase de découverte et qu’elles devront être traduites en études précliniques pour établir leur utilité potentielle. Par conséquent, des recherches supplémentaires sont nécessaires.

Le Dr Santosh Kesari, Ph.D., neuro-oncologue et directeur de neuro-oncologie au Providence Saint John’s Health Center en Californie, qui n’a pas non plus participé à l’étude, a expliqué que « le système immunitaire est très critique dans de nombreux aspects de santé, y compris le développement du cancer. Cette étude élargit la compréhension de la façon dont la concurrence pour la nutrition locale dans les tumeurs peut affecter la fonction immunitaire.

“Les auteurs ont identifié une nouvelle approche pour stimuler la réponse immunitaire en augmentant la disponibilité des nutriments pour les cellules immunitaires en utilisant différentes classes de médicaments”, a déclaré Kesari à Medical News Today.

Cette étude met en évidence une nouvelle approche pour l’immunothérapie du cancer qui pourrait conduire à l’amélioration des traitements contre le cancer à l’avenir.

Dr Santosh Kesari