La consommation alimentaire intermittente active un « gène GPS » dans les cellules du foie, complétant ainsi le développement du foie après la naissance.

La consommation alimentaire intermittente active un « gène GPS » dans les cellules du foie, complétant ainsi le développement du foie après la naissance.

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Chez les mammifères, le foie détecte à tout moment la demande énergétique de l'organisme et mobilise les réserves de nutriments pour y répondre. C'est une fonction vitale qui se subdivise en de multiples tâches : depuis la libération du glucose dans le sang lorsque l'hormone insuline alerte sur un besoin d'énergie, jusqu'à la synthèse de graisses ou de protéines essentielles. Ces tâches incombent aux cellules hépatiques, les hépatocytes, qui s'occupent de l'une ou de l'autre en fonction de leur position spatiale dans le foie.

Jusqu’à présent, la manière dont les hépatocytes se voyaient attribuer des tâches liées à leur localisation n’était pas claire. Des chercheurs du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) ont découvert qu'un gène, mTOR, est responsable de l'organisation de la carte de position des hépatocytes.

Ils ont également découvert que ce qui déclenche la spécialisation des hépatocytes, c'est l'alimentation après la naissance. La différence est marquée par la manière dont les nutriments parviennent à l’organisme avant et après la naissance : sans interruption par le cordon ombilical dans un cas, ou de manière intermittente – lors des repas – dans l’autre. L'alternance de périodes avec et sans nutriments disponibles active le gène mTOR et provoque la spécialisation des hépatocytes, ce qui achève la maturation du foie.

L'étude, dirigée par Alejo Efeyan, chef du groupe Métabolisme et signalisation cellulaire, est publiée dans Communications naturelles.

“Le gène mTOR fonctionne comme un GPS, indiquant à chaque cellule hépatique quoi faire en fonction de la place qu'elle occupe”, explique la première auteure Ana Belén Plata Gómez. “mTOR agirait comme un chef d'orchestre dans le foie, organisant les différents composants musicaux en sections pour créer une mélodie coordonnée (accordée) des fonctions métaboliques.”

Une position précise dans un hexagone

Les hépatocytes sont disposés dans le foie et forment de minuscules hexagones tridimensionnels d’environ 15 couches concentriques de cellules. La position qu’il occupe dans l’hexagone détermine la fonction de chaque hépatocyte.

“L'ordre des hépatocytes est déjà établi lorsque le foie se forme in utero, mais à ce moment-là, avant la naissance, tous les hépatocytes font la même chose car l'apport de nutriments via le cordon ombilical est constant”, explique Efeyan. “Ce n'est qu'après la naissance, lorsque la prise orale commence, qui est intermittente, que des fluctuations de cet apport commencent à se produire.”

Il est alors logique de coordonner les besoins du corps avec les ressources qu'il reçoit, mais aussi d'amorcer la répartition spatiale des tâches.

Cette répartition n'est pas aléatoire : « les hépatocytes qui reçoivent de la nourriture, par exemple, remplissent des fonctions qui nécessitent plus d'énergie, comme la production de glucose, de certaines graisses et d'acides aminés. Mais ils sont tous très coordonnés et leurs fonctions sont dans de nombreux cas complémentaires », comme dans une chaîne de production en usine”, explique Efeyan.

À la recherche des conséquences d'un mode de vie sédentaire

Cette découverte a été une surprise apparue au cours d’une autre enquête. L'équipe étudiait la maturation du foie pour observer les conséquences du mode de vie sédentaire et de la suralimentation caractéristique de la société d'aujourd'hui, où le corps reçoit constamment des nutriments et produit beaucoup d'insuline.

Pour reproduire cette situation, ils ont créé des modèles animaux génétiquement modifiés d’hépatocytes afin de détecter des niveaux constamment élevés de nutriments et d’hormones (insuline). Et ils ont observé qu'après la naissance et avec une alimentation orale (intermittente), les foies de ces animaux modèles ne parvenaient jamais à diversifier les tâches des hépatocytes. Ils sont restés dans un état fonctionnellement immature.

Plata Gómez, l'auteur principal de l'article, a alors compris que cela était dû au fait qu'ils étaient incapables de détecter les fluctuations des nutriments et de l'insuline.

Comparaison avec l'alimentation parentérale

La modification génétique chez les animaux modèles a été réalisée dans des gènes coordonnés par le gène mTOR. On savait déjà que ce gène intervient dans de nombreuses fonctions liées à la dépense énergétique et qu'il est activé à la fois par l'alimentation et par les hormones.

“En modifiant mTOR, la différenciation spatiale de ces hépatocytes est perdue”, explique Plata Gómez. Cela leur a donné la clé : mTOR informe chaque cellule hépatique de sa fonction en fonction de sa localisation.

L’équipe souhaitait valider dans quelle mesure ce résultat avait une corrélation avec la vie réelle, au-delà du contexte de manipulation génétique. Et ils ont pu le faire grâce à la collaboration avec un groupe de chercheurs de l'Université de Saint Louis (États-Unis) qui étudient l'alimentation parentérale. Dans ce type d’alimentation, les nutriments sont apportés directement dans une veine de manière constante, sans fluctuations. Le groupe américain étudiait cela sur des porcs nouveau-nés.

Les chercheurs du CNIO ont constaté que dans le foie de ces animaux, les fonctions spatiales ne sont pas non plus divisées.

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