La découverte du rôle des lymphocytes T dans la maladie d'Alzheimer, maladies apparentées, suggère une nouvelle stratégie de traitement

La découverte du rôle des lymphocytes T dans la maladie d’Alzheimer, maladies apparentées, suggère une nouvelle stratégie de traitement

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Près de deux douzaines de thérapies expérimentales ciblant le système immunitaire sont en cours d’essais cliniques pour la maladie d’Alzheimer, ce qui reflète la reconnaissance croissante que les processus immunitaires jouent un rôle clé dans la conduite des lésions cérébrales qui entraînent confusion, perte de mémoire et autres symptômes débilitants.

De nombreux médicaments contre la maladie d’Alzheimer axés sur l’immunité en cours de développement visent la microglie, les cellules immunitaires résidentes du cerveau, qui peuvent endommager les tissus cérébraux si elles sont activées au mauvais moment ou de la mauvaise manière. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis indique que la microglie s’associe à un autre type de cellules immunitaires, les cellules T, pour provoquer une neurodégénérescence.

En étudiant des souris présentant des lésions cérébrales de type Alzheimer dues à la protéine tau, les chercheurs ont découvert que la microglie attire de puissants lymphocytes T tueurs de cellules dans le cerveau et que la majeure partie de la neurodégénérescence pourrait être évitée en bloquant l’entrée ou l’activation des lymphocytes T. . Les résultats, publiés le 8 mars dans la revue Naturesuggèrent que le ciblage des cellules T est une voie alternative pour prévenir la neurodégénérescence et traiter la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées impliquant tau, collectivement appelées tauopathies.

“Cela pourrait vraiment changer notre façon de penser au développement de traitements pour la maladie d’Alzheimer et les affections apparentées”, a déclaré l’auteur principal David M. Holtzman, MD, professeur émérite de neurologie Barbara Burton et Reuben M. Morriss III.

“Avant cette étude, nous savions que les cellules T étaient augmentées dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies, mais nous ne savions pas avec certitude qu’elles provoquaient une neurodégénérescence. Ces découvertes ouvrent de nouvelles approches thérapeutiques passionnantes. Certains médicaments largement utilisés cibler les lymphocytes T. »






« Le fingolomid, par exemple, est couramment utilisé pour traiter la sclérose en plaques, qui est une maladie auto-immune du cerveau et de la moelle épinière. Il est probable que certains médicaments qui agissent sur les lymphocytes T pourraient faire l’objet d’essais cliniques pour la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies si ces les médicaments sont protecteurs dans les modèles animaux.”

La maladie d’Alzheimer se développe en deux phases principales. Tout d’abord, des plaques de la protéine bêta-amyloïde commencent à se former. Les plaques peuvent s’accumuler pendant des décennies sans effets évidents sur la santé du cerveau. Mais finalement, tau commence également à s’agréger, signalant le début de la deuxième phase. À partir de là, la maladie s’aggrave rapidement : le cerveau rétrécit, les cellules nerveuses meurent, la neurodégénérescence se propage et les gens commencent à avoir des difficultés à penser et à se souvenir.

La microglie et son rôle dans la maladie d’Alzheimer ont été intensément étudiés. Les cellules s’activent et deviennent dysfonctionnelles à mesure que les plaques amyloïdes s’accumulent, et encore plus une fois que tau commence à s’agréger. Le dysfonctionnement microglial aggrave la neurodégénérescence et accélère l’évolution de la maladie.

Le premier auteur Xiaoying Chen, Ph.D., instructeur en neurologie, s’est interrogé sur le rôle d’autres cellules immunitaires moins étudiées dans la neurodégénérescence. Elle a analysé les cellules immunitaires dans le cerveau de souris génétiquement modifiées pour imiter différents aspects de la maladie d’Alzheimer chez l’homme, à la recherche de changements dans la population de cellules immunitaires qui se produisent au cours de la maladie.

Reflétant la phase précoce de la maladie chez l’homme, deux des souches de souris accumulent d’importants dépôts amyloïdes mais ne développent pas d’atrophie cérébrale. Une troisième souche, représentative de la phase ultérieure, développe des enchevêtrements de tau, une atrophie cérébrale, une neurodégénérescence et des déficits comportementaux à l’âge de 9 mois et demi. Une quatrième souche de souris ne développe pas de plaques amyloïdes, d’enchevêtrements de tau ou de troubles cognitifs ; il a été étudié à des fins de comparaison.

Avec Chen et Holtzman, l’équipe de recherche comprenait Maxim N. Artyomov, Ph.D., ancien professeur doté de pathologie et d’immunologie, et Jason D. Ulrich, Ph.D., professeur agrégé de neurologie, entre autres.

Les chercheurs ont trouvé beaucoup plus de lymphocytes T dans le cerveau des souris tau que dans le cerveau des souris amyloïdes ou de comparaison. Notamment, les lymphocytes T étaient les plus abondants dans les parties du cerveau présentant le plus de dégénérescence et la plus forte concentration de microglie. Les cellules T étaient également abondantes sur les sites d’agrégation de tau et de neurodégénérescence dans le cerveau des personnes décédées de la maladie d’Alzheimer.

Des études supplémentaires sur la souris ont indiqué que les deux types de cellules immunitaires travaillent ensemble pour créer un environnement inflammatoire amorcé pour les dommages neuronaux. La microglie libère des composés moléculaires qui attirent les cellules T dans le cerveau à partir du sang et les activent ; Les cellules T libèrent des composés qui poussent la microglie vers un mode plus pro-inflammatoire.

L’élimination de la microglie ou des lymphocytes T a rompu le lien toxique entre les deux et réduit considérablement les dommages au cerveau. Par exemple, lorsque des souris tau ont reçu un anticorps pour épuiser leurs lymphocytes T, elles avaient moins de microglie inflammatoire dans leur cerveau, moins de neurodégénérescence et d’atrophie, et une capacité améliorée à effectuer des tâches telles que la construction d’un nid et la mémorisation de choses récentes.

“Ce qui m’a rendu très enthousiaste, c’est le fait que si vous empêchez les cellules T de pénétrer dans le cerveau, cela bloque la majorité de la neurodégénérescence”, a déclaré Holtzman. “Les scientifiques ont déployé beaucoup d’efforts pour trouver des thérapies qui empêchent la neurodégénérescence en affectant la tau ou la microglie. En tant que communauté, nous n’avons pas examiné ce que nous pouvons faire aux cellules T pour prévenir la neurodégénérescence. Cela met en évidence un nouveau domaine pour mieux comprendre et explorer thérapeutiquement.”

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