La formation de filaments permet aux cellules cancéreuses de devenir dépendantes de la glutamine

La formation de filaments permet aux cellules cancéreuses de devenir dépendantes de la glutamine

Accueil » Psychologie » Troubles mentaux » Enfant » La formation de filaments permet aux cellules cancéreuses de devenir dépendantes de la glutamine

Selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de Cornell, bloquer la formation de filaments – des structures multi-enzymatiques qui alimentent l'activité cancéreuse – pourrait offrir de nouvelles façons de contrôler la prolifération des cellules cancéreuses.

Les glutaminases, les enzymes qui forment ces filaments, aident à transformer la glutamine en glutamate, ce qui déclenche une série plus longue de réactions produisant de l'énergie nécessaire à la croissance des cellules cancéreuses.

“Les glutaminases sont importantes pour la survie des cellules cancéreuses, mais elles fournissent également les éléments constitutifs nécessaires qui leur permettent de sortir de la tumeur et de métastaser”, a déclaré Richard Cerione, professeur émérite d'arts et de sciences au Département de chimie et de biologie chimique ( Collège des Arts et des Sciences) et professeur au Département de médecine moléculaire (Collège de médecine vétérinaire), qui a dirigé l'étude, publiée dans Communications naturelles. Les co-auteurs comprennent les doctorants Shi Feng, Cody Aplin et Tien Nguyen et l'associé de recherche Shawn Milano.

La dépendance des cellules cancéreuses à l'égard de la glutamine et de ses produits en aval est si importante que les scientifiques qualifient les cellules cancéreuses de « dépendantes de la glutamine ». L’exploitation de cette dépendance à la glutamine est devenue une stratégie importante pour le développement de médicaments anticancéreux, avec la voie métabolique de la glutamine comme cible principale.

L'activité de la glutaminase est généralement faible dans les cellules saines normales, mais devient très active dans les cellules cancéreuses. Les causes d’une activité enzymatique aussi élevée restent floues. “Nous voulions comprendre comment ces enzymes deviennent si actives”, a déclaré Cerione.

Dans les cellules normales, les enzymes se lient en paires, également appelées dimères ; Dans les cellules cancéreuses, cependant, ces enzymes s’assemblent en paires de dimères, formant des groupes de quatre ou tétramères. D'autres expériences ont permis à Cerione d'indiquer que ces tétramères se développaient ensuite en structures allongées, appelées filaments, mais leur rôle n'était pas clair.

Cerione et son équipe se sont tournés vers la cryomicroscopie électronique (cryoEM), une technologie de visualisation où les échantillons sont congelés et observés au microscope électronique, qui produit des images haute résolution de la structure des protéines.

En examinant les enzymes glutaminase dans des conditions catalytiques à l'aide de cryoEM, l'équipe de Cerione a confirmé ses observations précédentes : lorsque ces enzymes sont actives, les tétramères se rassemblent et forment des filaments pouvant atteindre 30 tétramères de long. “Ensuite, nous avons demandé : pourquoi avons-nous besoin de ces filaments ?” il a dit.

Il s’avère que ces filaments boostent significativement l’activité des glutaminases. Lorsque l’équipe a ajouté des composés bloquant la formation de filaments, les enzymes ont cessé de transformer la glutamine en glutamate, privant ainsi les cellules cancéreuses de leur apport nutritionnel. L’équipe a démontré ce résultat à la fois dans des cultures cellulaires et dans leurs modèles murins.

Cerione pense que ces filaments de glutaminase peuvent fonctionner « comme un échafaudage qui assemble de grands complexes métaboliques », ce qui signifie qu'ils convertissent non seulement la glutamine en glutamate, mais permettent également aux enzymes suivantes dans la chaîne de réactions de s'ancrer sur le filament et de convertir le glutamate en produit suivant. .

“Cela continuera tant que la glutamine sera disponible pour la glutaminase”, a déclaré Cerione. “Une fois tout ce substrat consommé, les filaments de glutaminase se dissocient en leurs unités tétramères individuelles. Le processus recommence ensuite lorsque davantage de glutamine devient disponible.”

Pour les prochaines étapes, Cerione souhaite affiner sa compréhension de la manière de désactiver la formation de filaments, en expérimentant de nouveaux composés et en affinant ceux existants. En parallèle, des recherches supplémentaires sur la formation des filaments permettront de connaître plus précisément où bloquer les filaments et, à terme, de mieux concevoir des médicaments.

“Comprendre comment bloquer la formation des filaments pourrait avoir un impact énorme”, a-t-il déclaré, “car la forte dépendance à la glutamine est essentielle pour satisfaire les exigences métaboliques strictes et pour la croissance et la survie d'une variété de cellules cancéreuses, y compris les cellules non petites. cellules du cancer du poumon, du sein et des tumeurs cérébrales.

★★★★★

A lire également