La manière dont un gène de chronométrage affecte la croissance tumorale dépend entièrement du contexte

La manière dont un gène de chronométrage affecte la croissance tumorale dépend entièrement du contexte

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Une nouvelle étude a révélé que l’horloge circadienne, qui synchronise les activités physiologiques et cellulaires avec le cycle jour-nuit et est généralement considérée comme suppressive des tumeurs, joue en fait un rôle contextuellement variable dans le cancer.

“De nombreuses preuves suggèrent que l’horloge biologique est perturbée dans les cellules cancéreuses. Nous nous attendions donc à ce que sa perturbation alimente la croissance tumorale dans des modèles murins de mélanome”, a déclaré Chi Van Dang, directeur scientifique de l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer, qui a dirigé l’étude. étudier avec l’associé de recherche Xue Zhang. “Mais, contrairement à nos attentes, nous avons constaté que la perte d’un gène connu sous le nom de Bmal1, un régulateur principal de l’horloge cellulaire, freine la croissance des tumeurs du mélanome chez la souris.”

L’exploration des chercheurs sur les raisons de cette situation, décrite dans le numéro actuel de Communications naturellesa découvert des mécanismes jusqu’alors inconnus de suppression tumorale et de résistance à l’immunothérapie dans le mélanome.

“Nos résultats pourraient avoir des implications pour la conception de chronothérapies, qui cherchent à coordonner les traitements contre le cancer avec les rythmes biologiques pour améliorer leur efficacité et atténuer leurs effets secondaires”, a déclaré Zhang.

L’horloge circadienne synchronise la physiologie du corps et le métabolisme de chacune de ses cellules individuelles avec le cycle solaire, alternant des phases d’activité intense avec des périodes de repos et de récupération. Dans les cellules saines, l’intensité de l’activité métabolique oscille avec l’horloge biologique. Les cellules cancéreuses, cependant, recâblent leur métabolisme pour assurer un approvisionnement constant en matières premières nécessaires à une prolifération effrénée. Puisque les périodes de repos imposées par les rythmes circadiens peuvent nuire à cet agenda, ils ont également tendance à perturber leur horloge biologique.

Le laboratoire Dang, qui a apporté une contribution fondamentale à notre compréhension du métabolisme des cellules cancéreuses, a également exploré les liens entre le recâblage métabolique des cellules cancéreuses et leurs horloges dysfonctionnelles. Plus particulièrement, des études menées par Dang ont montré que les versions oncogènes du gène Myc, un régulateur principal du métabolisme du cancer, suppriment Bmal1 pour désactiver les freins métaboliques de la cellule et alimenter la prolifération.

La croissance lente des tumeurs du mélanome dépourvues de Bmal1 n’était pas cohérente avec cette découverte. À la recherche d’une explication, les chercheurs ont examiné comment l’expression des gènes changeait dans ces cellules et ont constaté que la perte de Bmal1 compromettait l’activité d’un autre régulateur principal de l’expression des gènes, HIF1, qui aide les cellules cancéreuses à s’adapter aux conditions de faible teneur en oxygène qui prévalent dans de nombreuses tumeurs solides. . Ils ont également montré que l’expression de HIF1 à des niveaux élevés dans les cellules de mélanome dépourvues de Bmal1 restaure la capacité de ces cellules à générer des tumeurs.

Mais Bmal1 aurait-il un effet suppresseur de tumeur s’il était exprimé à des niveaux suffisamment élevés ? Apparemment non, et il s’avère que cela n’a rien à voir avec le rôle principal de Bmal1 en tant que régulateur de l’expression des gènes. Une version de la protéine qui pourrait faire tout ce que Bmal1 ordinaire fait, sauf se lier à l’ADN – ce qu’elle doit faire pour réguler l’expression des gènes circadiens – était un moteur encore meilleur de la croissance tumorale.

“Cette découverte a été un peu casse-tête”, a déclaré Dang. “Cela ne correspondait à rien de ce à quoi nous nous attendions.”

Pour résoudre l’énigme, les chercheurs ont mené une analyse approfondie des interactions protéiques dans les cellules surexprimant Bmal1. Ils ont découvert que Bmal1 lie et séquestre une protéine impliquée dans la motilité cellulaire, MYH9, considérée comme un suppresseur de tumeur, même si la manière dont elle exerce cet effet n’était pas claire jusqu’à présent. En plus d’identifier le mécanisme par lequel MYH9 supprime la tumorigenèse, les chercheurs montrent que la suppression du gène MYH9 dans les cellules de mélanome augmente leur capacité à former des tumeurs chez la souris.

La séquestration de MYH9 par Bmal1 induit plusieurs changements dans les réseaux de signalisation moléculaire des cellules. Son effet net, cependant, est de ramener les cellules de mélanome dans un état « mésenchymateux » immature sur le plan du développement, observé dans les tumeurs humaines et associé à la résistance à l’immunothérapie. En effet, les chercheurs montrent que les cellules de mélanome exprimant des taux élevés de Bmal1 forment chez la souris des tumeurs résistantes à l’immunothérapie.

Avec le soutien de Sandro Santagata et Peter Sorger de Ludwig Harvard, qui dirigent le projet Ludwig Tumor Atlas, les chercheurs ont utilisé la microscopie avancée pour montrer que les tumeurs surexprimant Bmal1 portent des marqueurs moléculaires de l’état mésenchymateux. Ils ont également démontré que ces tumeurs chez la souris résistent à l’immunothérapie car elles sont insuffisamment infiltrées par des cellules immunitaires qui ciblent les cellules cancéreuses et ont tendance à héberger à la place des cellules immunosuppressives.

“Nos résultats montrent globalement que Bmal1 pilote la tumorigenèse et la résistance thérapeutique dans le mélanome, ce qui suggère que l’effet de cette protéine régulatrice sur la tumorigenèse varie très probablement selon les types de cancer”, a déclaré Dang. “Ils pourraient également aider à expliquer une découverte récente selon laquelle les tumeurs de la prostate exprimant Bmal1 à des niveaux élevés résistent à la thérapie androgénique, même si cela devra être confirmé par des recherches plus approfondies.”

Au-delà de cela, les résultats ont ouvert de nouvelles voies de recherche sur les mécanismes de plasticité tumorale et de résistance aux médicaments anticancéreux que le laboratoire Dang va désormais poursuivre.

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