La modification moléculaire de l’anticorps d’immunothérapie pourrait accélérer la réponse immunitaire au cancer
Sur la route, mettre un pied sur la pédale d’accélérateur ou de frein contrôle la vitesse de la voiture. Cela se produit également dans notre corps, en provoquant une réponse immunitaire. Comme les conducteurs humains, les anticorps ont un “pied” – une sorte de membre moléculaire qui “appuie” sur les pédales d’accélérateur et de frein. Ces pédales sont des récepteurs sur les membranes externes des cellules immunitaires : lorsqu’un pied d’anticorps se lie à l’une de ces pédales, il peut soit accélérer la réponse immunitaire, soit la ralentir. Parmi leurs autres utilisations, les anticorps sont utilisés dans une nouvelle génération de traitements contre le cancer connus sous le nom d’immunothérapie, qui exploitent les capacités naturelles du système immunitaire pour combattre les tumeurs malignes. Et en ce qui concerne ces anticorps anti-cancer, la rapidité est essentielle.
Une nouvelle étude, menée par une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Rony Dahan de l’Institut Weizmann des sciences, a révélé qu’un petit changement moléculaire dans un anticorps d’immunothérapie commun pourrait lui permettre de mieux se lier à certains récepteurs “pédale d’accélérateur”, accélérant ainsi la réponse immunitaire contre le cancer. L’étude, publiée vendredi dans Sciences Immunologiemontre également que l’ajout d’un deuxième anticorps, qui bloque les récepteurs inhibiteurs, peut améliorer l’efficacité des traitements anticancéreux.
En 2016, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé un traitement d’immunothérapie révolutionnaire qui utilise des anticorps pour bloquer une protéine appelée PD-L1. Les cellules cancéreuses peuvent exploiter PD-L1 pour supprimer la réponse immunitaire contre elles en “épuisant” les cellules T qui combattent le cancer. Les anticorps actuellement utilisés ont été conçus pour fonctionner de manière directe : ils neutralisent PD-L1, l’empêchant ainsi de se lier aux lymphocytes T et de les épuiser.
Dans une étude précédente, Dahan a découvert que les anticorps dirigés contre PD-L1 pouvaient également agir de manière indirecte, non seulement en neutralisant la protéine, mais également en se liant aux récepteurs des cellules immunitaires et en les activant contre les cellules cancéreuses exprimant PD-L1. Cette étude, qui suggérait que les anticorps amélioraient l’efficacité du traitement, a été réalisée avec des anticorps de souris, plutôt qu’avec la version humaine utilisée dans les traitements contre le cancer.
Dans la nouvelle étude, Dahan et son équipe du département d’immunologie des systèmes de Weizmann ont vérifié si les résultats sont valables pour les médicaments destinés aux humains. À cette fin, les scientifiques ont utilisé des souris dites humanisées, dans lesquelles le génie génétique a été utilisé pour remplacer les gènes des récepteurs d’anticorps de souris par des gènes humains. Après avoir induit des tumeurs chez ces souris, les scientifiques les ont traitées avec deux anticorps utilisés en clinique : un qui ne peut pas se lier aux récepteurs des cellules immunitaires (le médicament atezolizumab) et un qui le peut (le médicament avelumab).
Dirigée par l’étudiant en recherche Noy Cohen Saban, l’équipe a suivi le taux de croissance des tumeurs dans les deux groupes de souris. Comme les scientifiques savaient que les anticorps de liaison activaient également les cellules immunitaires anticancéreuses, ils ont été surpris de découvrir qu’il n’y avait pas de différence significative entre les groupes. Pourquoi la version humaine du médicament n’a-t-elle pas fonctionné comme elle l’avait fait chez les souris ordinaires ?
Les chercheurs savaient grâce à des études antérieures que, bien que la liaison des anticorps à la plupart des récepteurs agisse comme une pédale d’accélérateur qui améliore la réponse immunitaire, il existe un récepteur qui agit comme une pédale de frein, et la liaison à celui-ci inhibe la réponse. Un examen plus approfondi a révélé que, par rapport à des cellules similaires d’autres organes, il y avait beaucoup plus de ces récepteurs de pédale de frein sur certaines cellules immunitaires du microenvironnement de la tumeur. Ce phénomène a également été observé dans les tumeurs humaines. Dans des échantillons de tumeurs de cancers de la peau et du rein, qui ont été obtenus par l’Université du Michigan, les scientifiques ont identifié une expression accrue des récepteurs immunosuppresseurs.
En d’autres termes, malgré le renforcement du système immunitaire par le médicament, l’effet total était quelque chose comme appuyer sur les pédales d’accélérateur et de frein en même temps. Une fois que les scientifiques ont réalisé ce qui se passait, ils ont retenté l’expérience, cette fois en donnant aux souris un traitement combiné d’avélumab et d’un deuxième anticorps dont il avait été prouvé qu’il inhibait les récepteurs immunosuppresseurs. Avec le pied levé des freins du système immunitaire, le traitement du cancer était beaucoup plus efficace.
Les chercheurs ont pensé qu’ils pourraient rendre les anticorps encore plus efficaces en les faisant appuyer plus fort sur les “pédales d’accélérateur” – c’est-à-dire qu’ils ont cherché un moyen de faire en sorte que les “pieds” des anticorps se lient plus étroitement au système immunitaire. améliorant les récepteurs. Ils ont créé un petit changement dans une molécule de sucre associée au pied de l’anticorps, un changement qui peut multiplier par onze l’affinité de liaison d’un anticorps. Et en effet, suite au traitement avec les nouveaux anticorps améliorés, la taille des tumeurs chez les souris humanisées était plus petite et le temps de survie moyen des souris traitées était plus long.
Enfin, l’équipe s’est penchée sur le mécanisme d’action responsable du succès de leur anticorps amélioré. Ils ont découvert que cet anticorps conférait au traitement anticancéreux un double avantage : il était capable à la fois d’augmenter le nombre de lymphocytes T pénétrant dans la tumeur et de diminuer le nombre de certaines cellules myéloïdes, des cellules immunitaires qui inhibent la réponse anticancéreuse dans le microenvironnement de la tumeur.
“Les résultats de cette recherche pourraient subir une transition rapide du laboratoire à la clinique, afin d’améliorer les médicaments déjà disponibles pour les patients atteints de cancer”, déclare Dahan. “En outre, la découverte d’anticorps améliorés qui agissent sur les cellules immunitaires autres que les cellules T crée une opportunité de les utiliser dans les traitements de certains cancers encore incurables dans lesquels les thérapies ciblées sur les cellules T sont inefficaces.”
