La nouvelle cible du SRAS-CoV-2 pourrait renforcer l’immunité contre tous les coronavirus
Des chercheurs à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques dans le virus SARS-CoV-2 ont identifié un talon d’Achille potentiel qui existe dans tous les coronavirus, selon une étude publiée eVie.
La recherche pourrait aider au développement d’anticorps et de vaccins plus puissants contre le virus qui cause actuellement le COVID-19 et pourrait également protéger contre les coronavirus émergents qui pourraient provoquer de futures pandémies.
La plupart des vaccins et des traitements à base d’anticorps pour le COVID-19 neutralisent le virus du SRAS-CoV-2 en perturbant les interactions entre le pic de protéines sur le virus et le récepteur ACE2 sur les cellules humaines, que le virus détourne pour pénétrer. Mais les mutations de la protéine de pointe signifient que les variantes émergentes du SRAS-CoV-2 peuvent échapper à la réponse des anticorps humains, de sorte que les traitements ne fonctionnent pas et que les personnes vaccinées subissent des infections percées. Une façon de résoudre ce problème consiste à cibler les traitements et les vaccins contre des parties de la protéine de pointe dont le virus a besoin pour survivre et ne peut pas muter.
La protéine de pointe SARS-CoV-2 est composée de deux sous-unités appelées S1 et S2. La sous-unité S1 contient une région qui se lie au récepteur ACE2, tandis que la sous-unité S2 permet au virus de fusionner avec la membrane de la cellule à laquelle il accède. La plupart des mutations de la protéine de pointe affectent son domaine S1, mais le domaine S2 est hautement conservé dans les sept coronavirus humains, ce qui suggère qu’il pourrait être une bonne cible pour les anticorps thérapeutiques et les vaccins.
“Nous savons que des anticorps dirigés contre S2 sont produits à la suite d’une infection au COVID-19, et des sous-unités similaires dans la grippe et le VIH sont également ciblées par les anticorps du corps”, explique Rui Silva, ancien étudiant diplômé de l’Université du Texas à Austin, États-Unis. , qui a dirigé les travaux en étroite collaboration avec son collègue étudiant diplômé Yimin Huang et la scientifique principale Annalee Nguyen.
“Cependant, nous savons très peu de choses sur les anticorps qui se lient à la sous-unité S2. Moins de cinq pour cent des quelque 7 000 anticorps anti-SARS-CoV-2 connus se lient à S2 et seules deux classes d’anticorps se liant à S2 ont été caractérisées en détail. Nous ont identifié une troisième classe d’anticorps S2 qui se lie à une partie hautement conservée de la sous-unité S2.”
L’équipe a isolé l’anticorps en immunisant des souris avec la sous-unité S2 du virus apparenté du syndrome respiratoire du Moyen-Orient et a collecté les anticorps produits qui ont lié la pointe de ce virus ainsi que le SRAS-CoV-2. Ils ont ensuite analysé plus en détail l’anticorps anti-S2 le plus prometteur.
Ils ont découvert que cet anticorps se lie à une charnière dans la sous-unité S2 qui joue un rôle crucial lorsque la sous-unité change de forme lors de la fusion du virus avec la membrane cellulaire humaine. Une analyse plus approfondie a montré que l’accès au point où l’anticorps se lie à cette charnière (appelée l’épitope) dépendait de la dynamique de changement de forme de la protéine de pointe globale ; lorsque la pointe est liée au récepteur ACE2, l’épitope sur la charnière est accessible.
L’équipe a ensuite mené une série d’expériences pour voir si le ciblage de cet épitope charnière avait un impact sur l’activité virale. Ils ont découvert que bien que les anticorps dirigés contre S2 puissent empêcher la capacité de la protéine de pointe à fusionner les membranes cellulaires virales et humaines, ils étaient moins puissants pour neutraliser complètement le virus.
Cependant, en plus de neutraliser directement les virus, les anticorps tuent également indirectement les cellules infectées par le virus, en déclenchant d’autres processus. Dans une expérience, les anticorps dirigés contre S2 pourraient déclencher des cellules tueuses naturelles humaines pour détruire les cellules infectées par le SRAS-CoV-2. Dans un autre, les anticorps S2 ont fait engloutir et détruire les cellules infectées par des cellules appelées monocytes. Cela suggère que bien que les anticorps S2 ne soient pas assez puissants pour bloquer directement l’infection, ils pourraient être utilisés pour aider à stimuler ou à protéger une réponse immunitaire.
“Nous avons identifié un épitope dans la sous-unité S2 du SRAS-CoV-2 qui est hautement conservé dans toutes les souches de coronavirus pathogènes”, conclut l’auteur principal Jennifer Maynard, professeur ZD Bonner de génie chimique à l’Université du Texas à Austin. « Bien qu’il soit peu probable que le ciblage de cet épitope seul soit suffisamment puissant en tant que traitement ou vaccin, les stratégies thérapeutiques qui peuvent améliorer l’accès à cet épitope pourraient permettre aux anticorps humains existants de promouvoir plus efficacement la clairance virale par le biais d’autres processus de destruction cellulaire dirigés par les anticorps.
