La pilule contre le lupus dans les essais de phase 2 peut prévenir les symptômes et inverser les dommages

Les scientifiques travaillent sur de nouveaux traitements pour prévenir les symptômes du lupus et inverser ses effets. VICTOR TORRES/Stocksy

• Le lupus est une maladie auto-immune incurable qui change la vie et qui peut entraîner la mort dans des cas extrêmes.
• Le mieux que les médecins puissent faire pour les personnes atteintes de lupus est d’essayer de traiter et de gérer ses symptômes et d’essayer de prévenir des dommages permanents au corps.
• Lors d’un récent rassemblement, Bristol Myers Squibb a présenté une recherche décrivant une nouvelle pilule qui peut traiter le lupus et inverser le dommages qu’il occasionne.

Le lupus est une maladie auto-immune chronique qui attaque les tissus sains. Il peut provoquer des épisodes de fatigue, de douleur ou de gonflement des articulations, des éruptions cutanées, des maux de tête, une sensibilité à la lumière et des douleurs thoraciques en respirant profondément. Dans les cas extrêmes, il peut être mortel lorsqu’il cause des dommages aux organes internes.

Aucun remède n’existe pour le lupus. Les médecins déploient un éventail de thérapies visant à atténuer ses symptômes et à réduire les dommages qu’il peut causer.

Lors de la réunion d’automne 2022 de l’American Chemical Society le 21 août 2022, Bristol Myers Squibb (BMS) a présenté les résultats d’une recherche prometteuse concernant une pilule que BMS espère pouvoir traiter directement le lupus érythémateux disséminé (LES). Le LES est la forme la plus courante de lupus.

La nouvelle pilule s’appelle afimetoran, et elle a réduit les symptômes de type lupus, inversé les dommages aux organes et prévenu les décès chez les souris.

BMS a commencé les essais cliniques humains de phase 2 de l’afimetoran. Les essais de phase 2 testent l’efficacité et les effets secondaires d’un médicament.

À propos du lupus

Albert Roy est actuellement directeur exécutif de Lupus Therapeutics de la Lupus Research Alliance et deviendra président et chef de la direction de l’Alliance en septembre 2022. Il a décrit les effets du LES à Medical News Today :

“Jusqu’à 90 % des personnes atteintes de lupus auront une inflammation ou un gonflement de la muqueuse articulaire, provoquant une raideur et des douleurs, le plus souvent dans les mains et les poignets. La plupart des personnes atteintes de LED souffrent de fièvres inexpliquées.

La fatigue due au lupus, a noté Roy, peut être “suffisamment grave pour avoir un impact significatif sur la qualité de vie des patients, notamment en réduisant leur capacité à fonctionner à la maison ou au travail”.

“Environ la moitié des personnes atteintes de lupus présentent une éruption rouge “malaire” qui peut apparaître sur les joues et l’arête du nez en forme de papillon ou sur d’autres parties du corps, et peut être douloureuse ou provoquer des démangeaisons. Étant donné que de nombreuses personnes atteintes de lupus sont photosensibles, les éruptions cutanées se développent ou s’aggravent souvent après avoir été exposées au soleil. » – Albert Roy, directeur exécutif de Lupus Therapeutics

Le lupus peut également entraîner des maladies cardiovasculaires, des maladies rénales et des accidents vasculaires cérébraux.

“Plus précisément”, a déclaré Roy, “les personnes atteintes de lupus courent un risque accru d’athérosclérose – le dépôt de graisses et de cholestérol [plaque] le long de la paroi de la paroi artérielle. Chez certaines personnes, l’inflammation peut se produire dans le cœur lui-même (myocardite et endocardite) ou dans la membrane qui l’entoure. L’endocardite peut endommager les valves cardiaques, ce qui peut entraîner des souffles cardiaques.

« Lorsque la maladie affecte les reins, on parle de néphrite lupique, et les patients ont généralement besoin d’un traitement médicamenteux intensif pour prévenir des dommages permanents. Le lupus peut également attaquer le cerveau ou le système nerveux central, ce qui peut provoquer des convulsions ou un accident vasculaire cérébral », a-t-il poursuivi.

Pour ajouter au défi de traiter les symptômes du lupus, a déclaré Roy, “il n’y a pas de test unique pour diagnostiquer définitivement le lupus, et cela pourrait prendre des mois, voire des années pour en être sûr”.

Diagnostiquer le lupus

« En règle générale, votre médecin procédera à une anamnèse complète et à un examen physique, y compris des analyses de sang. Le médecin peut également effectuer des biopsies cutanées et rénales (extraction d’échantillons de tissus qui sont ensuite examinés au microscope) pour établir un diagnostic. »- Albert Roy, directeur exécutif de Lupus Therapeutics

Les autres types courants de lupus, a déclaré Roy, sont :

• Lupus cutané, qui provoque une éruption cutanée ou une lésion sur la peau, généralement lorsqu’il est exposé au soleil
• Lupus d’origine médicamenteuse, similaire au LED, qui est causé par une réaction excessive à certains médicaments. Les symptômes disparaissent généralement une fois le médicament arrêté.
• Lupus néonatal, qui survient lorsqu’un nourrisson acquiert des auto-anticorps de sa mère atteinte de LED.

Comment l’afimetoran agit contre le lupus

L’afimetoran inhibe la fonction des protéines cellulaires TLR7 et TLR8.

TLR7 et TLR8 déclenchent le système immunitaire, généralement en réponse à un ARN étranger. Cependant, chez les personnes atteintes de lupus, elles activent le système immunitaire lorsqu’elles confondent le propre ARN de l’individu avec une menace, provoquant une gamme de symptômes du lupus.

« Il est bien documenté, dit Roy, « que l’activation aberrante du TLR7/8 est potentiellement pathogène et liée à la progression de certaines maladies auto-immunes comme le lupus. Les efforts antérieurs pour développer des inhibiteurs de TLR7/8 ont été largement infructueux en raison du défi de produire un inhibiteur à petite molécule pour ces cibles difficiles.

Le Dr Alaric Dyckman, directeur de Bristol Myers Squibb, a rappelé une découverte importante de leurs recherches.

“La première découverte remarquable a été l’identification de petites molécules qui pourraient se lier directement à TLR7 et TLR8 et inhiber leur fonction, confirmant qu’elles sont des cibles médicamenteuses valides pour cette modalité”, a-t-il déclaré au MNT.

BMS a identifié les molécules en criblant l’énorme collection de composés de l’entreprise pour tout ce qui pourrait bloquer les TLR 7 et 8.

Le Dr Dyckman a décrit la collection de BMS :

“La collection de composés est un inventaire physique d’un grand nombre d’échantillons purifiés qui ont été conservés pendant de nombreuses années et sont soigneusement stockés pour une utilisation continue. Les échantillons de la collection proviennent de matériaux préparés en interne, ainsi que d’échantillons achetés auprès de sources externes. Pour le criblage TLR, 1,25 million d’échantillons de cette collection ont été testés pour leur capacité inhibitrice dans les tests cellulaires.

L’inhibition des TLR 7 et 8 ne devrait pas poser de nouveaux problèmes, estime le Dr Dyckman :

« TLR7 et TLR8 fonctionnent dans le cadre du système immunitaire inné, assurant la surveillance contre les agents pathogènes. Ils ne sont pas seuls dans ce rôle, et une gamme d’autres protéines dans le corps remplissent des fonctions de protection similaires et qui se chevauchent. Cette redondance soutient l’idée qu’un inhibiteur de TLR7 et TLR8 pourrait être administré sans se soucier indûment d’une large immunosuppression.

Test de l’afimetoran chez la souris

“Pour les modèles murins de lupus, nous avons pu montrer que non seulement nous pouvions empêcher le développement de symptômes de type lupus chez les animaux recevant notre traitement composé avant l’apparition de la maladie, [but] nous pourrions [also] inverser en fait les symptômes chez les animaux qui avaient établi la maladie, empêchant la létalité associée à ces modèles très difficiles », a déclaré le Dr Dyckman.

“Une telle inversion n’avait pas été démontrée avec d’autres mécanismes que nous avions évalués dans les modèles animaux de la maladie avant ce travail”, a-t-il ajouté.

Les chercheurs ont également découvert que l’afimetoran fonctionnait bien avec les traitements aux corticostéroïdes dans des études in vitro et chez la souris. Ceci est important car les médecins prescrivent souvent de tels stéroïdes pour traiter les symptômes inflammatoires du lupus.

Prochaines étapes pour afimetoran

“Dans les essais cliniques humains de phase 1”, a déclaré le Dr Dyckman, “nous avons été très heureux de constater qu’à travers une gamme de doses uniques et répétées, l’afimetoran était bien toléré.”

Avec une dose unique de 24 heures, a-t-il déclaré, “l’afimetoran, une fois par jour, a pu bloquer presque complètement la signalisation via TLR7 ou TLR8 avec de très faibles doses”.

BMS continuera de surveiller la sécurité pendant les essais de phase 2.

“La Lupus Research Alliance et Lupus Therapeutics”, a déclaré Roy, “sont fiers de s’associer à BMS, Amgen, Lilly, UCB, Biogen et Vera Therapeutics pour faire progresser et évaluer leurs nouvelles approches thérapeutiques.”