La recherche identifie PLK4 comme cible thérapeutique prometteuse pour la leucémie myéloïde aiguë mutée TP53

La recherche identifie PLK4 comme cible thérapeutique prometteuse pour la leucémie myéloïde aiguë mutée TP53

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Une équipe de recherche dirigée par le professeur Anskar Leung Yu-hung, du Département de médecine de l’École de médecine clinique de la Faculté de médecine LKS de l’Université de Hong Kong (HKUMed), a identifié PLK4 comme une nouvelle cible thérapeutique pour la leucémie myéloïde aiguë ( AML) porteur de la mutation TP53. La LAM est une maladie mortelle pour laquelle il existe actuellement un manque d’options de traitement efficaces.

Les résultats pourraient fournir une base mécanique pour la mise en place d’essais cliniques dans ce sous-type de LAM en vue d’améliorer les résultats pour les patients. L’hôpital Queen Mary est l’un des sites de traitement dans lesquels l’effet d’un inhibiteur de PLK4 chez les patients atteints de LAM sera testé. L’étude a été publiée dans la revue Sang.

La LAM est un type de cancer du sang provoqué par des modifications génétiques des cellules souches sanguines de la moelle osseuse. Ses symptômes comprennent de la fièvre, des saignements et une infection. Sans traitement, l’état des patients atteints de LMA peut se détériorer rapidement et mourir. Les traitements conventionnels comprennent une chimiothérapie intensive et une greffe de cellules souches sanguines. Au total, seuls 40 % des patients peuvent être guéris et bénéficier d’une survie à long terme.

Un sous-type de LAM, porteur d’une mutation d’un gène suppresseur de tumeur, connu sous le nom de TP53, répond mal au traitement conventionnel, entraînant un taux de mortalité élevé dans l’année suivant le diagnostic. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement spécifique disponible pour ce sous-type de LAM, ce qui souligne le besoin urgent de développer de nouveaux traitements spécifiques pour cette maladie.

Une analyse complète de l’expression des gènes et des vulnérabilités pharmacologiques dans différents sous-types de LMA a identifié un gène connu sous le nom de kinase de type polo 4 (PLK4), qui est spécifiquement actif dans la LAM mutée par TP53. PLK4 est un régulateur majeur de la division cellulaire. L’AML muté TP53 est résistante à la chimiothérapie et très vulnérable à l’inhibition prolongée de la PLK4. L’inhibition de PLK4 induit également des dommages à l’ADN, un vieillissement cellulaire et une division cellulaire anormale.

L’équipe a découvert que les effets combinés de la modification des histones et de la polyploïdie activent la voie cGAS-STING, qui déclenche le système immunitaire. Ces résultats ont été systématiquement observés à la fois en laboratoire et sur des modèles animaux. La combinaison de l’inhibiteur PLK4 avec un anticorps monoclonal contre le CD47 a amélioré la capacité de destruction des macrophages, réduisant de manière synergique la charge leucémique et entraînant une survie prolongée des animaux.

Il s’agit de la première étude à démontrer l’effet thérapeutique de l’inhibition de PLK4 sur la LAM mutée TP53 et le nouveau mécanisme thérapeutique relatif à l’activation de la voie cGAS-STING et du système immunitaire. Ces observations jettent les bases de l’évaluation des effets cliniques de l’inhibiteur de PLK4 chez les patients atteints de ce sous-type de LAM.

Outre les hôpitaux des États-Unis et du Canada, la division d’hématologie de l’hôpital Queen Mary deviendra un site de traitement participant à des essais cliniques mondiaux visant à tester les effets de l’inhibiteur de PLK4 chez les patients atteints de LMA.

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