La recherche révèle l’ampleur des troubles à l’origine de la maladie du motoneurone
Des chercheurs du Francis Crick Institute et de l’UCL ont montré que des centaines de protéines et de molécules d’ARNm se trouvent au mauvais endroit dans les cellules nerveuses affectées par la maladie des motoneurones (MND), également connue sous le nom de sclérose latérale amyotrophique (SLA).
La SLA est une maladie dévastatrice à évolution rapide qui provoque une paralysie en affectant les motoneurones, avec des options de traitement limitées. Jusqu’à présent, les scientifiques savaient que quelques protéines, notamment une protéine appelée TDP-43, se trouvaient à des endroits inattendus dans les cellules nerveuses de la SLA.
Mais une nouvelle recherche publiée dans Neurone montre que le problème est beaucoup plus vaste. Cette « mauvaise localisation » affecte beaucoup plus de protéines qu’on ne le pensait initialement, en particulier celles impliquées dans la liaison de l’ARN. La mauvaise localisation s’étend également aux ARNm, des molécules qui fournissent des instructions pour fabriquer des protéines à partir de l’ADN du noyau.
Les chercheurs ont utilisé des cellules souches de patients pour créer des motoneurones présentant des mutations provoquant la SLA dans les gènes TARDBP et VCP. Ils ont ensuite séparé les deux compartiments principaux de la cellule (noyau et cytoplasme) et analysé tout l’ARNm et les protéines de chacun. Ils ont découvert que dans les cellules SLA, des centaines d’ARNm et de protéines étaient mal localisés par rapport aux cellules saines.
Ils ont observé des protéines et des ARNm se déplaçant du noyau de la cellule vers le cytoplasme ou vice versa, faisant allusion à des problèmes potentiels de transport au sein de la cellule.
Les chercheurs ont également constaté que les ARNm et les protéines mal localisés interagissaient davantage les uns avec les autres que ceux situés au bon endroit. Ils pensent que lorsque les ARNm et les protéines se localisent mal, ils peuvent s’entraîner les uns avec les autres, créant ainsi un effet domino.
Oliver Ziff, clinicien-chercheur au Crick et à l’UCLH, a déclaré : « Nous avons été surpris de voir l’étendue de la mauvaise localisation, en particulier pour les ARNm, car cela n’a pas été signalé auparavant. L’objectif est maintenant de trouver où ce problème commence et où Il existe de nombreuses possibilités intrigantes, l’une étant une rupture du transport entre le noyau et le cytoplasme. Cette étude était le fruit d’un effort d’équipe exceptionnel et je suis immensément reconnaissant envers mes collègues, en particulier les co-premiers auteurs, les Drs Jasmine Harley, Yiran Wang et Jacob Neeves.”
Remarquablement, la mauvaise localisation des protéines et des ARNm a été partiellement améliorée grâce à un médicament appelé ML240, qui bloque l’action de l’enzyme VCP. Le blocage de cette enzyme a également entraîné d’autres effets bénéfiques sur la fonction cellulaire, comme la réduction du niveau de dommages causés à l’ADN.
Rickie Patani, chef de groupe principal du laboratoire de cellules souches humaines et de neurodégénérescence du Crick, professeur à l’UCL et neurologue consultant à l’hôpital national de neurologie, a déclaré : « Pour les patients que je vois, il est dévastateur qu’il n’existe pas encore de traitements efficaces. disponibles pour la SLA. Cette recherche représente un changement dans notre réflexion sur les causes de la SLA : elle n’implique pas un mouvement anormal de quelques protéines seulement, mais la localisation anormale de centaines de protéines et d’ARNm. Cela ouvre de nouvelles voies de recherche et de thérapies potentielles. “.
“Alors que ML240 a amélioré la mauvaise localisation et d’autres caractéristiques de la SLA, nous devons maintenant comprendre s’il peut s’agir d’un traitement traitable pour la SLA à plus grande échelle. Ce n’est que le début et il reste encore beaucoup à faire, mais nos travaux donnent un certain espoir pour des thérapies efficaces. »
Les chercheurs étudieront ensuite la localisation des protéines et de l’ARNm dans d’autres milieux génétiques de la SLA. Il reste également beaucoup de travail à faire avant que les inhibiteurs de VCP puissent être utilisés en clinique : le ML240 n’a pas encore été testé sur les animaux, et d’éventuelles modifications chimiques pourraient être nécessaires pour s’assurer qu’il pénètre dans les cellules nerveuses sans provoquer d’effets secondaires.
