La thérapie combinée surmonte la résistance aux inhibiteurs de BET, selon une étude
Des scientifiques du St. Jude Children’s Research Hospital ont développé une nouvelle approche de thérapie combinée pour un sous-type de leucémie hébergeant des réarrangements dans le gène KMT2A. L’approche surmonte la résistance aux médicaments du cancer, sans ajouter de toxicité. L’étude a été publiée aujourd’hui dans Actes de l’Académie nationale des sciences.
Il a été démontré que les inhibiteurs du bromodomaine et du domaine extra-terminal (BET) offrent des avantages thérapeutiques contre de nombreux cancers différents. Cependant, les mécanismes régissant la réponse et la résistance à cette classe de thérapies sont mal compris.
Les scientifiques de St. Jude ont effectué des criblages CRISPR, effectuant une analyse de perte de fonction à l’échelle du génome dans la leucémie hébergeant des réarrangements KMT2A. Ces réarrangements se retrouvent souvent chez les nourrissons et peuvent survenir dans la leucémie aiguë lymphoblastique ou myéloïde (ALL ou AML).
“Les réarrangements KMT2A sont enrichis dans les leucémies infantiles qui ont généralement un mauvais pronostic”, a déclaré l’auteur co-correspondant Jun J. Yang, Ph.D., St. Jude Departments of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences and Oncology. “Au cours des dernières décennies, il y a eu très peu de progrès dans l’amélioration des taux de guérison des nourrissons atteints de leucémies réarrangées par KMT2A, il est donc clairement nécessaire de développer de nouvelles thérapies pour ces patients.”
“Il s’agit de l’une des très rares anomalies génétiques pouvant affecter la LAL et la LAM, ce qui la rend très intéressante du point de vue de la biologie tumorale”, a ajouté Yang.
CRISPR révèle une stratégie de combinaison
Les chercheurs ont découvert que la perte du gène SPOP provoque une résistance significative aux inhibiteurs de BET, ce qu’ils ont confirmé dans les lignées cellulaires et les modèles de souris xénogreffes. Des cribles CRISPR supplémentaires ont révélé que les cellules traitées avec des inhibiteurs de BET sont sensibles aux perturbations du gène GSK3B.
Forts de ces informations, les chercheurs ont développé une approche de thérapie combinée qui utilise à la fois les inhibiteurs de BET et de GSK3 contre la leucémie mutée KMT2A. Les travaux ont démontré que la combinaison pouvait entraver la croissance des cellules leucémiques.
“Notre expertise dans les criblages CRISPR combinatoires nous a permis d’identifier les mécanismes de résistance, mais en faisant également des criblages inversés, nous avons également identifié les options ciblables qui nous permettront de surmonter la résistance”, a déclaré l’auteur co-correspondant Chunliang Li, Ph.D., St Jude Département de biologie des cellules tumorales. “Nos découvertes nous ont conduits à un régime combiné qui peut inverser la résistance à l’inhibition de BET. La combinaison d’inhibiteurs de BET et de GSK3 montre une efficacité remarquable mais également aucune augmentation de la toxicité car les inhibiteurs de GSK3 et de BET se synergisent, mais à lui seul, l’inhibiteur de GSK3 ne fonctionne pas. ça ne semble pas avoir d’effet.”
Les résultats suggèrent que la combinaison de BET et d’inhibition de GSK3 est prometteuse pour un développement ultérieur dans les leucémies réarrangées par KMT2A.
