La thérapie par cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) montre une activité clinique chez les patients atteints de tumeurs cérébrales agressives

La thérapie par cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) montre une activité clinique chez les patients atteints de tumeurs cérébrales agressives

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Un essai pionnier de phase I de thérapie cellulaire CAR T pour le traitement du glioblastome à City of Hope démontre une activité clinique prometteuse contre les tumeurs cérébrales incurables, selon une étude publiée dans Médecine naturelle.

L'étude, qui est le plus grand essai rapporté à ce jour sur la thérapie CAR T pour les tumeurs solides, a évalué les cellules CAR T conçues pour cibler l'antigène associé à la tumeur, le récepteur alpha 2 de l'interleukine-13 (IL13Rα2), un produit inventé à City of Hope et exclusivement. sous licence de Mustang Bio Inc., une société Fortress Biotech Inc.

L’un des principaux défis du traitement du cancer du cerveau est que les médicaments ont du mal à traverser la barrière hémato-encéphalique. Pour surmonter cet obstacle, l’essai a administré des cellules CAR T directement dans la tumeur cérébrale et dans le liquide céphalo-rachidien, le liquide qui protège et entoure le cerveau et la moelle épinière.

Vingt-neuf des 58 patients atteints de tumeurs cérébrales récurrentes de gliome de haut grade, principalement du glioblastome, ont atteint une maladie stable après un traitement avec des cellules CAR T pendant au moins deux mois. Il y a eu deux réponses partielles, une réponse complète et une deuxième réponse complète après que des cycles supplémentaires de thérapie par cellules CAR T aient été administrés dans le cadre d'une utilisation compassionnelle. Le cas a été signalé dans Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre en 2016.

“Les glioblastomes sont des tumeurs extrêmement agressives qui laissent aux patients des options de traitement très limitées, surtout après une rechute, mais cette étude montre le potentiel de la thérapie cellulaire CAR T dans le traitement du cancer du cerveau”, a déclaré Christine Brown, Ph.D., The Heritage Provider. Professeur du réseau en immunothérapie et directeur adjoint des laboratoires de recherche thérapeutique sur les cellules T de City of Hope, qui a développé la thérapie cellulaire CAR T ciblant l'IL13Rα2.

“Cette étude est également l'évaluation la plus approfondie de l'administration de cellules CAR T directement à une tumeur cérébrale, que nous avons lancée à City of Hope, et jette les bases d'autres études visant à utiliser cette approche.”

Les participants, qui avaient tous rechuté après un traitement antérieur pour GBM par chirurgie, chimiothérapie ou radiothérapie, ou toutes ces thérapies, ont reçu des injections intracrâniennes de cellules CAR T ciblant l'IL13Rα2, qui est surexprimée dans la plupart des glioblastomes.

Les doses de traitement ont été augmentées à mesure que l'essai progressait et toutes les doses testées ont été bien tolérées. Trois voies d'administration ont été évaluées : injection directe au site tumoral, perfusion dans le liquide céphalo-rachidien ou injection dans les deux zones.

La survie globale médiane pour tous les patients était de huit mois. L’essai a abouti au traitement d’une cohorte de patients utilisant un processus de fabrication optimisé et injectant des cellules CAR T à la fois au site de la tumeur et dans le liquide céphalo-rachidien.

Pour cette dernière cohorte de patients, les chercheurs ont pu établir une dose maximale réalisable et ont constaté que ces patients avaient la meilleure survie globale médiane de 10,2 mois, ce qui était supérieur au taux de survie attendu de six mois chez les patients atteints de glioblastome récurrent.

“Il s'agissait de patients lourdement prétraités, nous ne savions donc pas comment ils réagiraient avec la thérapie cellulaire CAR T”, a déclaré Behnam Badie, MD, professeur en thérapie génique au Heritage Provider Network, chef du service de neurochirurgie à City of Hope et auteur principal de l'étude. “Mais certains d'entre eux ont même fait mieux que la façon dont ils ont initialement répondu aux traitements standard.”

Peter Valadez, 58 ans, d'Ontario, en Californie, est l'un des patients ayant obtenu une rémission complète. Ancien directeur de publicité et père de trois enfants, on lui a diagnostiqué un gliome de haut grade en 2014. La tumeur du côté droit de son cerveau a été enlevée chirurgicalement à trois reprises. Après sa dernière opération, des médecins extérieurs à City of Hope lui ont dit que la tumeur ne pouvait plus être retirée.

“Un médecin m'a dit de mettre de l'ordre dans mes affaires parce qu'il ne me restait que quelques mois à vivre”, a déclaré Valadez. “Elle m'a également dit d'envisager de recevoir une thérapie cellulaire CAR T à City of Hope. Je l'ai fait, et c'est pourquoi je suis toujours là aujourd'hui.”

Valadez a reçu la thérapie cellulaire CAR T en juillet 2018 avec des effets secondaires minimes. Il a connu des complications liées à la plaie, probablement le résultat de plusieurs interventions chirurgicales et d'une radiothérapie antérieure pour traiter sa tumeur. Le côté gauche de son corps est partiellement paralysé.

Le père de trois enfants adultes et d'une petite-fille de 5 ans n'a reçu aucune autre thérapie depuis la thérapie CAR T il y a plus de cinq ans et demi.

En plus d'évaluer l'innocuité et la faisabilité des cellules CAR T IL13Rα2 délivrées localement pour cet essai, Brown, Badie et l'équipe voulaient également en savoir plus sur les patients susceptibles de répondre le mieux à la thérapie. En échantillonnant des tumeurs et du liquide céphalo-rachidien au niveau des sites d’administration, ils ont trouvé certains marqueurs qui étaient respectivement associés positivement à la survie et à l’administration et à la bioactivité des cellules CAR T.

“L'idée selon laquelle vous pouvez administrer une thérapie et échantillonner l'environnement en même temps pour analyser les changements dans le cerveau est tout à fait unique et pourrait avoir un impact énorme sur le terrain”, a déclaré Badie. “Je pense que les gens adopteront ces technologies qui peuvent nous aider à reconnaître les mécanismes potentiels de résistance ou d'échec du traitement.”

Les résultats de l’essai s’appuient sur plus d’une décennie de travail collaboratif entre Brown, Badie, Stephen J. Forman, MD, directeur des laboratoires de recherche thérapeutique sur les cellules T, et d’autres chercheurs de City of Hope sur les cellules T IL13Rα2-CAR.

“Il s'agissait d'une traduction interne de découvertes scientifiques en essais sur l'homme – un exemple clair de la façon dont vous pouvez tester une nouvelle thérapie sur des patients, aller au laboratoire pour l'améliorer, puis retourner à la clinique avec une thérapie plus efficace”, a déclaré Badie.

“Je pense que ces allers-retours sont vraiment uniques à City of Hope et ne sont possibles que grâce à l'incroyable collaboration entre nos différentes équipes et à la capacité de City of Hope à produire les cellules CAR T sur site.”

City of Hope, avec ses installations cliniques, de recherche et de production regroupées sur un seul campus, est dans une position unique pour exploiter les ressources « du laboratoire au chevet » nécessaires à la découverte, au développement, à la fabrication, à l'assurance qualité, aux tests et au déploiement de traitements de pointe.

Ensuite, l’équipe affirme que de futures études randomisées sur des cohortes de patients plus importantes seront nécessaires pour confirmer et élargir leurs découvertes liées aux paramètres critiques d’une thérapie CAR T réussie.

Brown dit qu'ils sont également ravis de lancer un essai visant à concevoir des cellules CAR T résistantes au facteur de croissance transformant bêta, un suppresseur de tumeur dominant, ainsi qu'une étude visant à combiner différents CAR pouvant cibler plusieurs antigènes et à construire de nouveaux CAR bispécifiques qui pourrait s’attaquer à deux cibles de maladies au lieu d’une seule.

“Entre les résultats positifs que nous avons constatés dans notre étude de phase I et les nouvelles voies que nous explorons, nous espérons que nos travaux pourront avoir un impact considérable sur le domaine de l'immunothérapie et sur la vie des patients atteints de cancer dans le monde entier”, a-t-elle déclaré.

L’équipe d’étude comprenait également des chercheurs du Translational Genomics Research Institute de Phoenix, qui fait partie de City of Hope.

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