La thérapie vise à transformer les anticorps anti-allergie IgE en bloqueurs de réaction

La thérapie vise à transformer les anticorps anti-allergie IgE en bloqueurs de réaction

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Derek Croote et Jessica Grossman (à droite) en laboratoire.

Une entreprise de biotechnologie a développé une technique qui transforme les anticorps qui déclenchent les réactions allergiques en bloqueurs de réactions. Leur premier essai clinique sur des adultes et des adolescents allergiques aux arachides devrait débuter fin 2024.

La méthode innovante développée par la startup californienne IgGenix repose dans un premier temps sur l’identification des lymphocytes B présents dans le sang qui produisent les anticorps IgE. Les IgE sont le principal responsable des réactions allergiques, mais elles sont difficiles à isoler.

Lorsque vous souffrez d’une allergie alimentaire, les anticorps IgE dirigés contre ce déclencheur alimentaire s’attachent à des cellules appelées mastocytes et basophiles. Si vous consommez cet allergène, les IgE s’y fixent. Cela amène les mastocytes et les basophiles à rejeter de l'histamine et d'autres produits chimiques inflammatoires qui entraînent des symptômes tels que des démangeaisons, de l'urticaire, un gonflement et potentiellement une anaphylaxie.

Pour éviter cela, les chercheurs ont isolé l’IgE et en ont prélevé une partie. Ils ont ensuite remplacé cette partie par un segment qui transforme l’IgE en un autre type d’anticorps : l’IgG4. L’IgG4 est un anticorps protecteur. Il empêche l’IgE de se lier à l’allergène et de déclencher la libération d’agents chimiques par les mastocytes et les basophiles.

« Nous sommes capables de couper la partie de l’anticorps IgE qui se lie aux mastocytes et aux basophiles, appelée portion Fc, et de la remplacer par une portion bénigne qui ne se lie pas », explique le Dr Jessica Grossman. La PDG d’IgGenix explique que le nouvel anticorps « se lie à l’arachide, mais il ne se lie plus aux mastocytes ni aux basophiles ».

L'anticorps contre l'arachide, baptisé IGNX001, a déjà fait ses preuves chez des souris allergiques à l'arachide. Après une seule injection d'IGNX001, les souris n'ont pas réagi lors d'une provocation orale à l'arachide. Des analyses de sang ont révélé que leurs mastocytes et leurs basophiles ne se déclenchaient plus lorsqu'ils étaient exposés à des protéines d'arachide.

Thérapie IgE : l'objectif de nombreux allergènes

Bien que l'allergie aux arachides soit la première cible thérapeutique de l'entreprise, l'approche devrait fonctionner pour de nombreux allergènes, déclare Derek Croote, PhD, directeur technique d'IgGenix. L’équipe de recherche travaille à la création de lots de leurs anticorps monoclonaux IgG4 (créés en laboratoire) pour d’autres allergènes alimentaires majeurs. Ils étudient également la thérapie avec des allergènes contre les acariens, le chat, le chien, le pollen et le syndrome alpha-gal.

À terme, explique Croote, ils prévoient de créer « une base de données complète d’anticorps IgE spécifiques à tout ce à quoi les humains sont allergiques ».

IgGenix a été fondée par la Dre Kari Nadeau, le Dr Stephen Quake et Croote sur la base de recherches sur lesquelles ils ont travaillé à l'Université de Stanford. Nadeau est l'ancien directeur du Sean N. Parker Center for Allergy and Asthma Research à l'Université Stanford et travaille maintenant à l'Université Harvard. Quake est professeur de bio-ingénierie et de physique appliquée à Stanford et co-président du Chan Zuckerberg Biohub. L'expertise de Croote s'étend également à la bio-ingénierie.

Pour mettre au point ce traitement, l'équipe de recherche a d'abord dû relever un défi : trouver et isoler les cellules B qui produisent les anticorps IgE. « C'est notre recette secrète », explique Grossman à propos du procédé breveté d'IgGenix.

Transformation de l'IgE en IgG4

Les lymphocytes B sont un type de globules blancs. Seule une infime fraction d’entre eux produit réellement des IgE – moins de 10 pour 10 millions de globules blancs. « Les anticorps IgE sont rares, tout comme les cellules sanguines qui les fabriquent », explique Grossman.

Une percée a eu lieu en 2018, lorsque Croote et ses collègues ont isolé des cellules B productrices d’IgE individuelles chez six patients allergiques aux arachides. Sur 973 cellules B suspectes, leur enquête a confirmé que 89 « étaient en fait les cellules vraiment rares que je recherchais », explique Croote.

Une étude plus approfondie a révélé que les anticorps IgE se lient à la protéine d’arachide à un endroit similaire, appelé épitope, d’une personne à l’autre. « Il s'avère que les IgE de nombreuses personnes sont dirigées contre les mêmes points du même allergène d'arachide. Cela nous a amené à comprendre que si nous empêchons les IgE de se lier à ces points, nous pouvons… prévenir les réactions allergiques », explique Croote.

Dans l'étape suivante, les chercheurs ont modifié les IgE afin qu'elles ne s'accrochent plus à la protéine allergène, aux mastocytes et aux basophiles. Les anticorps IgE ont la forme d’un Y. Ils ont coupé la partie inférieure du Y et l’ont remplacée par un segment différent. Cela l’a transformé en anticorps IgG4. L’anticorps IgG4 se lie à l’allergène de l’arachide, tout en laissant tranquilles les mastocytes et les basophiles.

Même si le patient dispose toujours d'IgE prêtes à s'accrocher à l'allergène, elles n'en auront pas l'occasion. Selon Croote, les anticorps IGNX001 en circulation « intercepteront d'abord les protéines allergènes de l'arachide ». Comme cela s'est produit chez les souris, cela empêche la liaison des IgE qui déclenche les symptômes.

Thérapie IgE : crustacés, chat possible

Croote et son équipe IgGenix ont analysé des échantillons de sang de plus de 200 patients souffrant de diverses allergies. Ils ont isolé quelque 10 000 anticorps IgE dirigés contre de nombreux aliments, des chats, des chiens, des acariens, du pollen et de l'alpha-gal.

Ils sont en train de fabriquer des lots d'IgG4 pour des allergènes supplémentaires. Cela implique le séquençage de l’ADN et le clonage des cellules, afin qu’elles puissent être reproduites en grand nombre. Les crustacés seront probablement les prochains à venir, dit Grossman. D'autres allergènes suivront.

Pour certains allergènes, une seule protéine est à l’origine des réactions allergiques. Par conséquent, le blocage d’une seule protéine « immunodominante » devrait suffire à stopper les réactions, explique Croote. Cela semble être le cas pour l’allergie aux arachides, et aussi potentiellement pour l’allergie aux chats, dans laquelle la protéine Fel d1 est principalement responsable des éternuements ou de la respiration sifflante. Cependant, certains allergènes, comme le lait, peuvent nécessiter le blocage de plusieurs protéines allergènes pour assurer une protection.

Croote explique qu'ils ont recherché des patients souffrant d'allergies sévères et de leurs IgE à forte capacité de liaison. Appelées « à haute affinité », ces IgE « dès qu'elles voient un allergène, elles s'y accrochent et ne le lâchent plus », explique Croote.

“Nous choisissons des échantillons de sang provenant de personnes atteintes de formes extrêmement graves de maladie, car cela est bénéfique pour notre processus thérapeutique”, explique Croote. « Quel meilleur point de départ pour une thérapie bloquante qu’une IgE qui provoque des réactions aussi puissantes à un allergène ?

Lancement d'un essai clinique

Le premier essai clinique pour IGNX001 recrutera 24 patients allergiques à l'arachide âgés de 15 ans et plus en Australie. Les participants à l'étude subiront une provocation alimentaire à base d'arachide avant de recevoir une seule injection d'IGNX001.

« Je suis absolument ravi de me lancer dans des essais sur l'homme avec un traitement contre les allergies alimentaires. C'est un rêve devenu réalité », dit Croote.

Comme il s'agit d'une étude de phase 1, les chercheurs s'intéressent principalement à la sécurité et à la tolérance de deux niveaux de dosage. Mais les participants seront suivis pendant trois mois pour voir combien de temps l'anticorps reste dans le sang et à quelle concentration.

Des études sur des primates suggèrent que l'intervalle de dosage pourrait être une injection tous les deux mois, ou six fois par an. Chaque injection couvrirait un allergène, donc si vous avez plusieurs allergies, vous auriez besoin d'une injection pour chacune d'elles. Pour maintenir la protection, le traitement devrait probablement se poursuivre indéfiniment, ajoute Croote.

Les participants à l'essai contrôlé subiront des tests cutanés et autres et, après un mois, une provocation alimentaire orale.

Grossman affirme que le traitement a un effet similaire à celui de l’immunothérapie orale, mais qu’il fonctionnerait beaucoup plus rapidement. Dans l'OIT, les personnes allergiques consomment de petites quantités de leur allergène alimentaire à des doses croissantes sur plusieurs mois pour développer leur tolérance.

L’un des effets de l’OIT est que les niveaux d’IgG4 augmentent souvent au fil des mois ou des années. Avec le traitement par anticorps monoclonaux IgGenix, Grossman déclare : « au lieu d'avoir à attendre que votre corps augmente naturellement ses niveaux d'IgG, nous allons vous l'administrer d'un seul coup. Cela vous offre toute cette protection contre l'OIT, en un seul coup.

Thérapie IgE : une protection rapide

Croote ajoute que l'OIT peut également avoir des effets secondaires et des problèmes de sécurité dus au fait que les patients doivent consommer les doses d'allergènes.

« Pourquoi soumettre les patients à ce traitement long et souvent difficile où ils sont quotidiennement exposés à ce à quoi ils sont allergiques afin de générer ces IgG4 ? Pourquoi ne pas simplement leur donner les meilleures IgG4 les plus protectrices par injection sous-cutanée et les protéger presque immédiatement ? » il dit.

Comme pour Palforzia et Xolair, les deux traitements contre les allergies alimentaires approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis, Croote prévoit qu'une étiquette de produit IgGenix recommanderait également de continuer à éviter les aliments.

Cependant, les recherches menées sur les animaux suggèrent que les patients pourraient être capables de tolérer des quantités substantielles de leur allergène. Il dit qu'ils en apprendront davantage sur les niveaux de protection lors des essais cliniques.

S'il est approuvé, Croote affirme que le traitement IgGenix pourrait commencer à fonctionner dans quelques jours. « Nous pensons que ce sera révolutionnaire pour les patients et les soignants. Imaginez que votre enfant aille au camp d’été et se fasse injecter une injection juste une semaine à l’avance, ce qui réduirait considérablement cette anxiété » autour du camp.

« Nous pensons que ce type de scénario mettra réellement en lumière les avantages de notre produit », dit-il.

Pour Croote, la quête visant à développer un meilleur traitement contre les allergies comporte un élément personnel. Il souffre d’une grave allergie au lait qui l’a envoyé aux urgences à plusieurs reprises. Lors d'un voyage en France en juin, il a eu une réaction en mangeant au restaurant. Cette réaction s’est produite bien qu’il ait été « très prudent » et que le personnel du restaurant lui ait assuré que son repas était sans produits laitiers. Ses symptômes ont disparu après avoir utilisé son auto-injecteur d'épinéphrine.

«Je ne connais que trop bien les symptômes d'une réaction allergique et la nécessité de trouver de meilleurs traitements», déclare Croote.

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