L’analyse épigénomique met en lumière les facteurs de risque de la sclérose latérale amyotrophique

L’analyse épigénomique met en lumière les facteurs de risque de la sclérose latérale amyotrophique

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Pour la plupart des patients, on ne sait pas exactement ce qui cause la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie caractérisée par une dégénérescence des motoneurones qui altère le contrôle musculaire et conduit finalement à la mort.

Des études ont identifié certains gènes qui confèrent un risque plus élevé de contracter la maladie, mais les scientifiques pensent qu'il existe encore de nombreux autres facteurs de risque génétiques qui restent à découvrir. L’une des raisons pour lesquelles ces facteurs ont été difficiles à trouver est que certains d’entre eux se retrouvent chez très peu de patients, ce qui rend difficile leur sélection sans un très large échantillon de patients. De plus, une partie du risque peut être due à des facteurs épigénomiques plutôt qu’à des mutations dans les gènes codant pour les protéines.

En collaboration avec le consortium Answer ALS, une équipe de chercheurs du MIT a analysé les modifications épigénétiques (des balises qui déterminent quels gènes sont activés dans une cellule) dans les motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (IPS) de 380 patients SLA.

Cette analyse a révélé un fort signal différentiel associé à un sous-type connu de SLA et environ 30 localisations présentant des modifications qui semblent être liées aux taux de progression de la maladie chez les patients SLA. Les résultats pourraient aider les scientifiques à développer de nouveaux traitements destinés aux patients présentant certains facteurs de risque génétiques.

“Si les causes profondes sont différentes pour toutes ces différentes versions de la maladie, les médicaments seront très différents et les signaux dans les cellules IPS seront très différents”, explique Ernest Fraenkel, professeur Grover M. Hermann en sciences et technologies de la santé à Département de génie biologique du MIT et auteur principal de l'étude.

“Nous pourrions arriver à un point dans une dizaine d'années où nous ne considérerons même plus la SLA comme une maladie unique, où il existe des médicaments qui traitent des types spécifiques de SLA et qui ne fonctionnent que pour un groupe de patients et pas pour un autre.”

Stanislav Tsitkov, postdoctorant au MIT, est l'auteur principal de l'article, qui paraît dans Communications naturelles.

Trouver des facteurs de risque

La SLA est une maladie rare qui touche environ 30 000 personnes aux États-Unis. L’un des défis de l’étude de la maladie est que même si l’on pense que les variantes génétiques représentent environ 50 % du risque de SLA (les facteurs environnementaux constituant le reste), la plupart des variantes qui contribuent à ce risque n’ont pas été identifiées.

Semblable à la maladie d'Alzheimer, il peut exister un grand nombre de variantes génétiques pouvant conférer un risque, mais chaque patient peut n'en être porteur qu'un petit nombre. Il est donc difficile d’identifier les facteurs de risque, à moins que les scientifiques ne disposent d’une très large population de patients à analyser.

« Parce que nous nous attendons à ce que la maladie soit hétérogène, il faut avoir un grand nombre de patients avant de pouvoir détecter des signaux comme celui-ci. Pour vraiment pouvoir classer les sous-types de maladie, nous allons devoir examiner beaucoup de choses. de personnes”, déclare Fraenkel.

Il y a environ 10 ans, le consortium Answer ALS a commencé à collecter un grand nombre d’échantillons de patients, ce qui pourrait permettre des études à plus grande échelle susceptibles de révéler certains des facteurs génétiques de la maladie. À partir d’échantillons de sang, les chercheurs peuvent créer des cellules souches pluripotentes induites, puis les inciter à se différencier en motoneurones, les cellules les plus touchées par la SLA.

“Nous ne pensons pas que tous les patients atteints de SLA seront les mêmes, tout comme tous les cancers ne sont pas les mêmes. Et l'objectif est de pouvoir trouver des facteurs de la maladie qui pourraient être des cibles thérapeutiques”, explique Fraenkel.

Dans cette étude, Fraenkel et ses collègues voulaient voir si les cellules dérivées de patients pouvaient fournir des informations sur les différences moléculaires pertinentes pour la SLA. Ils se sont concentrés sur les modifications épigénomiques, en utilisant une méthode appelée ATAC-seq pour mesurer la densité de chromatine dans le génome de chaque cellule. La chromatine est un complexe d'ADN et de protéines qui détermine quels gènes peuvent être transcrits par la cellule, en fonction de la densité de la chromatine.

Dans les données collectées et analysées sur plusieurs années, les chercheurs n’ont trouvé aucun signal global différenciant clairement les 380 patients SLA de leur étude des 80 sujets témoins sains. Cependant, ils ont trouvé un fort signal différentiel associé à un sous-type de SLA, caractérisé par une mutation génétique du gène C9orf72.

De plus, ils ont identifié environ 30 régions associées à des taux plus lents de progression de la maladie chez les patients atteints de SLA. Beaucoup de ces régions sont situées à proximité de gènes liés à la réponse inflammatoire cellulaire ; Il est intéressant de noter que plusieurs des gènes identifiés ont également été impliqués dans d'autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson.

“Vous pouvez utiliser un petit nombre de ces régions épigénomiques, y observer l'intensité du signal et prédire la rapidité avec laquelle la maladie d'une personne progressera. Cela valide vraiment l'hypothèse selon laquelle l'épigénomique peut être utilisée comme filtre pour mieux comprendre la contribution de le génome de la personne”, explique Fraenkel.

“En exploitant le très grand nombre d'échantillons de participants et les nombreuses données collectées par le Consortium Answer ALS, ces études ont pu tester rigoureusement si les changements observés pourraient être des artefacts liés aux techniques de collecte, de stockage, de traitement et d'analyse des échantillons, ou reflète vraiment une biologie importante », déclare Lyle Ostrow, professeur agrégé de neurologie à la Lewis Katz School of Medicine de l'Université Temple, qui n'a pas participé à l'étude.

“Ils ont développé des méthodes standard pour contrôler ces variables, afin de garantir que les résultats peuvent être comparés avec précision. De telles études sont extrêmement importantes pour accélérer le développement du traitement contre la SLA, car elles permettront d'analyser ensemble les données et les échantillons collectés dans différentes études.”

Médicaments ciblés

Les chercheurs espèrent maintenant approfondir leurs recherches sur ces régions génomiques et voir comment elles pourraient piloter différents aspects de la progression de la SLA chez différents sous-ensembles de patients. Cela pourrait aider les scientifiques à développer des médicaments susceptibles d’agir sur différents groupes de patients et à identifier quels patients devraient être choisis pour les essais cliniques de ces médicaments, sur la base de marqueurs génétiques ou épigénétiques.

L'année dernière, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé un médicament appelé tofersen, qui peut être utilisé chez les patients SLA présentant une mutation dans un gène appelé SOD1. Ce médicament est très efficace pour les patients qui représentent environ 1 pour cent de la population totale des personnes atteintes de SLA. L'espoir de Fraenkel est que davantage de médicaments puissent être développés et testés chez les personnes présentant d'autres facteurs génétiques de la SLA.

“Si vous aviez un médicament comme le tofersen qui fonctionne pour 1% des patients et que vous le soumettiez à un essai clinique typique de phase deux, vous n'auriez probablement personne avec cette mutation dans l'essai, et celui-ci aurait échoué. Et de sorte que ce médicament, qui est une bouée de sauvetage pour les gens, n'aurait jamais pu passer”, dit Fraenkel.

L’équipe du MIT utilise désormais une approche appelée analyse des locus de traits quantitatifs (QTL) pour tenter d’identifier des sous-groupes de patients SLA dont la maladie est motivée par des variantes génomiques spécifiques.

“Nous pouvons intégrer la génomique, la transcriptomique et l'épigénomique afin de trouver des sous-groupes de patients SLA qui ont des signatures phénotypiques distinctes de celles des autres patients SLA et des témoins sains”, explique Tsitkov. “Nous avons déjà trouvé quelques succès potentiels dans cette direction.”

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche, de l'innovation et de l'enseignement du MIT.

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