L’analyse pan-cancer révèle une nouvelle classe de cibles prometteuses d’immunothérapie à cellules CAR T

L’analyse pan-cancer révèle une nouvelle classe de cibles prometteuses d’immunothérapie à cellules CAR T

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Cibler la thérapie anticancéreuse pour affecter les cellules cancéreuses mais pas les cellules saines est un défi. Pour l'immunothérapie par cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR), où les propres cellules immunitaires d'un patient sont repensées pour attaquer les cellules cancéreuses, de nombreux cancers solides et cérébraux n'ont pas de cible efficace.

Les scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital ont identifié 156 cibles potentielles grâce à une analyse complète associée à une validation expérimentale in vivo. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Communications naturelles.

“Nous avons découvert des cibles pour l'immunothérapie du cancer, qui, espérons-le, pourront être traduites à l'avenir en approches curatives”, a déclaré l'auteur co-correspondant Stephen Gottschalk, MD, du département St. Jude de transplantation de moelle osseuse et de thérapie cellulaire.

“Nous avons donné au domaine un large éventail de cibles potentielles et en avons validé au moins une, COL11A1.”

Alors que COL11A1 était l’une des 156 cibles identifiées que les chercheurs ont validées dans des modèles murins, d’autres se sont révélées prometteuses dans des lignées cellulaires telles que les cellules CAR T anti-fibronectine. La plupart des cibles n'ont pas encore été testées, mais sont accessibles au public pour que d'autres chercheurs puissent les poursuivre.

“En plus de valider les cibles sélectionnées, nous avons créé une ressource de données pour la communauté”, a déclaré l'auteur co-correspondant Jinghui Zhang, Ph.D., Département de biologie computationnelle de St. Jude. “La liste finale est disponible sur un portail Web. D'autres peuvent évaluer les preuves et poursuivre n'importe laquelle de ces cibles.”

Le portail, nommé SCE-Miner, est disponible gratuitement sur la plateforme St. Jude Cloud. Les chercheurs externes peuvent accéder aux données et utiliser les outils d’analyse internes pour alimenter leurs propres recherches.

“Notre portail permet aux utilisateurs d'explorer ces cibles et les données sous-jacentes”, a déclaré Gottschalk. “D'autres scientifiques peuvent demander : “Cette cible est-elle présente dans un sous-type de cancer pédiatrique particulier ?” Ils peuvent accéder à ces informations dans le Cloud et effectuer leur propre analyse.”

Pêche aux cibles des cellules CAR T

Les chercheurs ont découvert COL11A1 et les autres cibles en analysant de manière approfondie les sous-parties de gènes appelées exons. Lorsqu’un gène est transcrit en ARN, seules les régions exoniques sont conservées pour former un produit mature, qui servira de matrice pour la traduction des protéines.

Les chercheurs ont examiné les données de séquençage du transcriptome entier de 1 532 échantillons de tumeurs pédiatriques avec 7 460 échantillons de tissus normaux, découvrant quels exons étaient plus hautement sélectifs ou exprimés de manière unique dans les cellules cancéreuses que dans les cellules normales. De tels exons spécifiques du cancer peuvent potentiellement être ciblés par les cellules CAR T sans nuire aux cellules saines.

La liste de cibles finale comprend également plusieurs cibles identifiées dans des analyses précédentes et sont poursuivies cliniquement, augmentant ainsi la confiance dans les approches analytiques du groupe.

La méthode St. Jude diffère à plusieurs égards des précédentes recherches de cibles CAR. La taille de l’échantillon était beaucoup plus grande et l’étude portait sur tous les principaux types de cancer. Le bassin de candidats a donc été élargi.

Pour garantir l’inclusion de tous les candidats pertinents pour les cibles CAR T, les chercheurs se sont concentrés sur les protéines existant à l’intérieur de la membrane, une approche traditionnelle, et sur celles situées au-dessus de la membrane dans un endroit appelé matrice extracellulaire, ce qui était inhabituel.

“Normalement, les groupes recherchant de nouvelles cibles CAR ne s'intéressaient qu'aux protéines associées à la membrane”, a déclaré Gottschalk. “Mais l'une de nos cibles nous a dit que nous devions élargir nos critères pour inclure les protéines de la matrice extracellulaire. La plupart de ces protéines ne sont pas ancrées à la cellule, mais il s'avère qu'elles collent à la surface cellulaire. Lorsque le CAR arrive, il peut toujours reconnaître cette protéine et tuer la cellule cancéreuse.

Les chercheurs ont également découvert que certains de ces gènes contiennent différents exons exprimés, ce qui donne lieu à une version différente d’une protéine appelée isoforme. Considérez un gène comme un film ; une isoforme serait comme un réalisateur, avec différentes scènes coupées, prolongées ou insérées tout en conservant des similitudes majeures avec l'original.

Les cellules cancéreuses sont sujettes à un épissage alternatif des exons, ce qui crée des isoformes, que l'analyse de St. Jude a détectées d'une manière qui avait été difficile lors des tests précédents.

“Nous avons utilisé une analyse plus simple et plus robuste que les approches précédentes”, a déclaré Zhang. “Nous avons pu voir si un sous-ensemble ou l'ensemble des exons d'un gène étaient différenciés entre les cellules cancéreuses et les cellules normales, ce qui nous a permis d'évaluer la spécificité du cancer au niveau isoforme par rapport au gène.”

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