Le gène responsable des malformations cardiaques dans le syndrome de Down identifié

Le gène responsable des malformations cardiaques dans le syndrome de Down identifié

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Des chercheurs du Francis Crick Institute et de l’UCL ont identifié un gène responsable de malformations cardiaques dans le syndrome de Down, une maladie résultant d’une copie supplémentaire du chromosome 21.

La réduction de l’hyperactivité de ce gène a partiellement inversé ces défauts chez la souris, ouvrant la voie à de futures thérapies potentielles pour les maladies cardiaques chez les personnes atteintes du syndrome de Down.

Le syndrome de Down touche environ une nouvelle naissance sur 800 et est causé par une troisième copie supplémentaire du chromosome 21. Environ la moitié des bébés nés avec le syndrome de Down souffrent de malformations cardiaques, telles qu’une incapacité du cœur à se séparer en quatre cavités, laissant un « trou » dans le coeur.”

Si les malformations cardiaques sont très graves, une intervention chirurgicale à haut risque peut être nécessaire peu de temps après la naissance et les personnes ont souvent besoin d’une surveillance continue du cœur pour le reste de leur vie. Par conséquent, de meilleures options de traitement sont nécessaires et doivent être guidées par la connaissance des 230 gènes supplémentaires sur le chromosome 21 qui sont responsables des malformations cardiaques. Mais avant cette étude, l’identité de ces gènes responsables n’était pas connue.

Dans une recherche publiée dans Médecine translationnelle scientifique l’équipe du Crick et de l’UCL a étudié les cœurs fœtaux humains atteints du syndrome de Down ainsi que les cœurs embryonnaires d’un modèle murin du syndrome de Down.

Grâce à la cartographie génétique, les chercheurs ont identifié un gène sur le chromosome 21 humain appelé Dyrk1a, qui provoque des malformations cardiaques lorsqu’il est présent en trois copies dans le modèle murin du syndrome de Down. Ce gène a déjà été associé à des troubles cognitifs et à des modifications faciales dans le syndrome de Down, mais son rôle dans le développement cardiaque n’était pas connu.

Une copie supplémentaire de Dyrk1a a désactivé l’activité des gènes nécessaires à la division cellulaire dans le cœur en développement et le fonctionnement des mitochondries, qui produisent de l’énergie pour les cellules. Ces changements étaient corrélés à une incapacité à séparer correctement les cavités cardiaques.

Le gène responsable des malformations cardiaques dans le syndrome de Down identifié

L’équipe a découvert que même si Dyrk1a est nécessaire en trois exemplaires pour provoquer des malformations cardiaques chez la souris, ce n’est pas suffisant à lui seul. Ainsi, un autre gène inconnu doit également être impliqué dans l’origine des malformations cardiaques dans le syndrome de Down. L’équipe recherche actuellement ce deuxième gène.

Dyrk1a code pour une enzyme appelée DYRK1A. Les chercheurs ont testé un inhibiteur de DYRK1A sur des souris enceintes de petits qui modélisent les malformations cardiaques du syndrome de Down, au fur et à mesure de la formation de leur cœur. Lorsque DYRK1A a été inhibé, les modifications génétiques ont été partiellement inversées et les malformations cardiaques chez les chiots ont été moins graves.

Victor Tybulewicz, chef de groupe du laboratoire de biologie des cellules immunitaires et du laboratoire du syndrome de Down, a déclaré : « Notre recherche montre que l’inhibition de DYRK1A peut inverser partiellement les changements dans le cœur des souris, ce qui suggère que cela pourrait être une approche thérapeutique utile.

“Cependant, chez l’homme, le cœur se forme au cours des huit premières semaines de grossesse, probablement avant qu’un bébé puisse être dépisté pour le syndrome de Down, ce serait donc trop tôt pour un traitement. L’espoir est qu’un inhibiteur de DYRK1A puisse avoir un effet sur le cœur. plus tard au cours de la grossesse, ou encore mieux après la naissance. Ce sont des possibilités que nous étudions actuellement.

Cette recherche fait partie de l’objectif global du laboratoire visant à comprendre la génétique derrière tous les aspects du syndrome de Down.

Eva Lana-Elola, chercheuse principale en laboratoire au Crick et co-premier auteur, a déclaré : « Il était remarquable que le simple fait de restaurer le nombre de copies d’un gène de 3 à 2 ait inversé les malformations cardiaques dans le modèle murin du syndrome de Down. Nous cherchons maintenant à comprendre lesquels des autres gènes de ce chromosome supplémentaire sont impliqués. Même si Dyrk1a n’est pas le seul gène impliqué, il est clairement un acteur majeur dans de nombreux aspects du syndrome de Down.

Rifdat Aoidi, chercheur scientifique du projet postdoctoral au Crick et co-premier auteur, a déclaré : « Nous ne savons pas encore pourquoi les changements dans la division cellulaire et les mitochondries empêchent le cœur de former correctement des chambres. été liée à une déficience cognitive dans le syndrome de Down, donc stimuler la fonction mitochondriale pourrait être une autre voie thérapeutique prometteuse.

Les chercheurs ont travaillé avec Perha Pharmaceuticals pour tester l’inhibiteur DYRK1A. La société teste actuellement le médicament dans le cadre d’un essai clinique sur les troubles cognitifs associés au syndrome de Down et à la maladie d’Alzheimer.

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